メンデル遺伝を想定した急性脳炎の病態解明

孟德尔遗传假设下急性脑炎病理学的阐明

基本信息

批准号：
22K15667
负责人：
今中雄介
金额：
$ 3万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15667/
关键词：
急性脳炎 COVID-19 自己免疫性脳炎単一遺伝子異常

项目摘要

急性脳炎の発症には、病原体のみならず宿主因子も関与すると考えられている。これまでに宿主因子の解析として、多因子遺伝を想定した遺伝子多型の検討が広く行われてきた。一方で、単一遺伝子疾患を想定した急性脳炎の研究は乏しく、その疾患概念も確立されていない。本研究では、「急性脳炎の一部は、単一遺伝子異常に起因する」という作業仮説のもとで、検証を行っている。急性脳炎の原因として、単純ヘルペスウイルス、HHV-6、ロタウイルス、インフルエンザウイルスなど様々なウイルスが知られているが、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)も急性脳炎の原因となりうることが報告されている。COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2は主に呼吸器に感染し、脳に影響を及ぼすことは稀であると考えられており、COVID-19が急性脳炎を引き起こす病態は解明されていないことに着目し、急性脳炎の中でもCOVID-19関連脳炎に焦点を当て、2例で全エクソーム解析を行なった。その結果、1例でX遺伝子にヘテロ接合性ナンセンス変異を同定、他の１例でY遺伝子にヘテロ接合性ミスセンス変異を同定した。いずれの遺伝子も急性脳炎の原因遺伝子としての報告はないが、X遺伝子に関しては、X遺伝子がコードするX蛋白欠乏により脳卒中における虚血性血管障害が悪化することがマウスの実験で示されていること、またY遺伝子は機能喪失型変異であればB細胞機能不全を発症するのに対して、機能獲得型変異であれば自己炎症・免疫疾患を発症することが報告されており、いずれの遺伝子も急性脳炎の原因となりうる可能性があると考えている。今後は更なる症例の蓄積とともに候補遺伝子の機能解析を行い、これらの遺伝子異常が急性脳炎の原因として考えられるか詳細な検証を行なっていく予定である。

据认为，急性脑炎的发病不仅涉及病原体，还涉及宿主因素。迄今为止，遗传多态性已被广泛研究，假设多因素遗传作为宿主因素的分析。另一方面，对于假设为单基因疾病的急性脑炎的研究很少，并且该疾病的概念尚未确立。在这项研究中，我们正在验证“部分急性脑炎是由单一基因异常引起”的工作假设。已知多种病毒可引起急性脑炎，包括单纯疱疹病毒、HHV-6、轮状病毒和流感病毒，但有报道称新型冠状病毒感染（COVID-19）也可引起急性脑炎。 SARS-CoV-2 是引起 COVID-19 的病毒，主要感染呼吸道，被认为很少影响大脑，而导致 COVID-19 急性脑炎的病理生理学尚未阐明。急性脑炎中的相关脑炎，并对2例进行了全外显子组分析。结果，我们在一个病例中鉴定出 X 基因中的杂合无义突变，在另一种病例中鉴定出 Y 基因中的杂合错义突变。尽管这两种基因均未被报道为急性脑炎的致病基因，但小鼠实验表明，X 基因编码的 X 蛋白的缺乏会加重中风中的缺血性血管病。也有报道称，X 基因中的功能丧失突变。 Y基因导致B细胞功能障碍，而功能获得性突变导致自身炎症和免疫疾病；我们认为它可能是急性脑炎的原因。未来，随着病例的积累，我们计划对候选基因进行功能分析，并详细检查这些基因异常是否被认为是急性脑炎的病因。