スプライシング関連タンデムリピートが遺伝性疾患の病態に果たす役割の解明

阐明剪接相关串联重复在遗传病病理学中的作用

• 批准号: 22K15646
• 负责人: 浜中 耕平
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15646/
• 关键词: タンデムリピート; スプライシング; リピート伸長病; 脊髄小脳変性症; 量的形質座位; QTL

本研究の目的は、Genotype-Tissue Expression（GTEx）コンソーシアムが生み出した800人以上のドナーの全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing、WGS）と全身の組織のRNAシーケンシング（RNA-sequencing、RNA-seq）を用いてスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作り、リピート伸長病のメカニズムを網羅的に明らかにすることである。昨年度は、49組織にわたってスプライシング関連タンデムリピートのカタログを作製した（11,626個、偽陽性率5%）。スプライシング関連タンデムリピートの中には、１）エクソニックスプライシングエンハンサーを伸長させる、２）エクソンとスプライシングブランチ部位の間の距離を変化させる、３）スプライシング制御因子であるTDP43とRNAの結合を変化させる等のメカニズムを介してスプライシングを変化させていると考えられる例が存在した。また、スプライシング関連タンデムリピートの中に、脊髄小脳変性症6、脊髄小脳変性症12，筋強直性ジストロフィー1という3つのリピート伸長病の原因座位（各々CACNA1A、PPP2R2B、DMPK遺伝子のタンデムリピート）が含まれていた。CACNA1AとPPP2R2Bのリピートについては、GTExプロジェクトの一般集団とリピート伸長病患者を比較した結果、一般集団でも軽度ながら患者と同様のスプライシング変化を起こしていた。これらの結果は、一般集団のデータを用いてリピート伸長病の病理メカニズムを予測することが可能であることを示唆している。本カタログは将来的に様々なリピート伸長病の病態メカニズムの理解に役立つことが期待される。

本研究的目的是对基因型组织表达 (GTEx) 联盟生成的 800 多个供体进行全基因组测序 (WGS) 和全身组织的 RNA 测序 (RNA-seq)，以创建剪接目录。相关的串联重复并全面阐明重复扩增疾病的机制。去年，我们创建了 49 个组织中与剪接相关的串联重复序列的目录（11,626 个重复序列，假阳性率 5%）。一些与剪接相关的串联重复序列1）延伸外显子剪接增强子，2）改变外显子和剪接分支位点之间的距离，3）改变RNA与剪接调节因子TDP43的结合等。有一些例子认为剪接是通过以下机制改变。此外，剪接相关的串联重复序列包括导致三种重复扩增疾病的位点（分别为CACNA1A、PPP2R2B和DMPK基因串联重复序列）：脊髓小脑变性6、脊髓小脑变性12和强直性肌营养不良1。至于CACNA1A和PPP2R2B中的重复，GTEx项目的一般人群和重复扩增疾病患者之间的比较显示，一般人群具有与患者类似的剪接变化，尽管更轻微。这些结果表明，利用一般人群的数据来预测重复扩张疾病的病理机制是可能的。该目录预计将有助于了解未来各种重复扩增疾病的病理机制。