抑制性神経回路に着目した自閉スペクトラム症病態の解明と新たな治療戦略の探索

阐明自闭症谱系障碍的病理并探索以抑制性神经回路为重点的新治疗策略

• 批准号: 22K15638
• 负责人: 堀金 慎一郎
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15638/
• 关键词: 神経発達障害; 神経回路病態; Timothy症候群; カルシウムシグナリング; 病態モデルマウス; L型カルシウムチャネル; 自閉スペクトラム症; 神経回路形成; カルシウムシグナリング破綻

自閉スペクトラム症（ASD）は、生後初期から認められる社会性の障害や固執的な反復行動を主な特徴とし、胎生・発達期にかけての「神経回路の形成障害」が、発症要因として注目を集める。しかしその一方で、こうした回路形成障害の実態やASDとの因果関係については多くが未解明であり、病態理解を基礎とした合理的な治療法の開発が困難な状況にある。重要なことに、ASDを伴うTimothy症候群の患者では、L型カルシウムチャネルの1アミノ酸変異（G406R、カルシウム流入を過剰に増大）が同定されている。そのため我々は、Timothy症候群モデルマウスの作製と解析を行い、ASD様の行動異常や、抑制性神経回路の形成障害を見出した。本研究では、こうした神経回路形成障害とASD様行動との因果関係を明らかにし、破綻した神経回路を標的とした実験的治療を行う。初年度においては、抑制性神経細胞選択的に、G406R変異型L型カルシウムチャネルを発現させ、マウス行動の評価を行った。その結果、興味深いことに、興奮性・抑制性神経細胞に同変異型チャネルを発現させた際に観察された、顕著なASD様の行動異常が観察されなかった。当研究成果は、興奮性神経細胞におけるG406R変異型L型カルシウムチャネルの発現が、ASD様の行動異常の原因となることを強く示唆するものである。またさらに、計画していた治療的介入の予備的検討に着手し、ウイルスベクターを用いた同変異型チャネルのノックアウトを実施した。

自闭症谱系障碍（ASD）的主要特征是从生命早期就观察到的社交障碍和持续性重复行为，而胚胎和发育阶段的“神经回路形成障碍”作为一个促成因素引起了人们的关注。 。然而，另一方面，对于这些回路形成障碍的实际状态及其与自闭症谱系障碍的因果关系仍然知之甚少，因此很难在了解病理学的基础上开发合理的治疗方法。重要的是，在患有 ASD 的蒂莫西综合征患者中发现了 L 型钙通道（G406R，过度增加钙内流）中的单个氨基酸突变。因此，我们创建并分析了蒂莫西综合征模型小鼠，发现了类似 ASD 的行为异常和抑制性神经回路形成的缺陷。在这项研究中，我们将阐明这些神经回路形成障碍与自闭症谱系障碍样行为之间的因果关系，并提供针对受损神经回路的实验性治疗。第一年，我们在抑制性神经元中选择性表达 G406R 突变体 L 型钙通道并评估小鼠行为。有趣的是，当相同的突变通道在兴奋性和抑制性神经元中表达时，没有观察到显着的 ASD 样行为异常。我们的研究结果强烈表明，兴奋性神经元中 G406R 突变体 L 型钙通道的表达会导致 ASD 样行为异常。他们还开始对其计划的治疗干预进行初步研究，使用病毒载体敲除突变通道。

项目成果

Development of a nervous system-specific conditional knock-in mouse strain of a gain-of-function mutation in L-type Ca2+ channel associated with Timothy syndrome

开发与蒂莫西综合征相关的 L 型 Ca2 通道功能获得性突变的神经系统特异性条件敲入小鼠品系

• 发表时间: 2022
• 作者: Ozawa Y;Pan M;Abe M;Sakimura K;Horigane S;Takemoto-Kimura S
• 通讯作者: Takemoto-Kimura S

Calcium transients control a morphogenetic cycle underlying neuronal migratory movement

钙瞬变控制神经元迁移运动的形态发生周期

• 发表时间: 2022
• 作者: Horigane S;Takemoto-Kimura S;Kamijo S;Adachi-Morishima A;Fujii H;Bito H
• 通讯作者: Bito H

Phenotypic characterization of a novel mouse model for Timothy syndrome by a behavioral assessment battery

通过行为评估组对蒂莫西综合征新型小鼠模型进行表型表征

• 发表时间: 2022
• 作者: Pan M;Ozawa Y;Ueda S;Abe M;Sakimura K;Horigane S;Takemoto-Kimura S
• 通讯作者: Takemoto-Kimura S