発生部位による遺伝子変異の違いに着目した胆道癌発癌メカニズムの解明

阐明胆道癌的致癌机制，重点关注不同发生部位的基因突变差异

基本信息

批准号：
22K15528
负责人：
西川義浩
金额：
$ 3万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15528/
关键词：
胆道癌 ELF3

项目摘要

胆道癌の予後不良な難治癌の一つであり、病態解明と新規治療法の開発が急務である。胆道癌の発生部位により遺伝子変異プロファイルが異なることが明らかにされているが、個々の遺伝子変異の胆道癌における役割は明らかとなっていない。ELF3 (E74 Like ETS transcription Factor 3)はETSファミリーに属する転写因子である。近年各種癌における発現の異常が報告、注目されており(Sizemore GM et al. Nat Rev Cancer. 2017)、胆道癌に関しては、特に胆嚢癌において、ELF3遺伝子のloss-of-function変異がTP53遺伝子に次いで2番目に高い頻度で認めることが近年報告され、胆道癌形成において癌抑制遺伝子として機能していることが強く示唆されている(Pandey A et al. Nat Commun. 2020)。そこで本研究では、胆道癌の発生部位の違いによる発癌メカニズムの違いの解明と、また胆嚢癌において高率に遺伝子変異を認めるELF3遺伝子がどのように発癌に関与するかの解明と、さらにELF3が胆道癌の治療標的となり得るかを明らかにすることを目的とした。令和4年度は、（１）胆道癌においてELF3がどのような役割を果たしているかを、胆道癌マウスモデル・Elf3 conditionalノックアウトマウス・Elf3 overexpressionマウスを用いて検討する、（２）胆道癌の発生部位と発癌メカニズムの違い、およびElf3の関与に関して、上記マウスよりオルガノイドを作成し、網羅的な解析を行うことを目標とした。

胆道癌是预后不良的难治性癌症之一，迫切需要阐明其发病机制并开发新的治疗方法。尽管已经表明基因突变谱因胆道癌部位的不同而不同，但个体基因突变在胆道癌中的作用尚不清楚。 ELF3（E74 Like ETS 转录因子 3）是属于 ETS 家族的转录因子。近年来，多种癌症中的异常表达已被报道并引起关注（Sizemore GM et al. Nat Rev Cancer. 2017），并且在胆道癌中，尤其是胆囊癌中，ELF3基因的功能丧失突变与其相关最近有报道称，它是第二个最常见的基因，并且强烈表明它在胆道癌形成中充当肿瘤抑制基因（Pandey A et al. Nat Commun. 2020）。因此，在本研究中，我们将阐明不同胆道癌部位的致癌机制的差异，阐明在胆囊癌中频繁突变的ELF3基因如何参与癌变，并进一步研究ELF3如何参与癌变。这项研究的目的是找出它是否可以成为胆道癌的治疗靶点。在2020财年，我们将（1）使用胆道癌小鼠模型、Elf3条件敲除小鼠和Elf3过表达小鼠研究ELF3在胆道癌中的作用，以及（2）研究胆道癌发生的部位。从上述小鼠中制备类器官，并对致癌机制的差异和Elf3的参与进行综合分析。