病原性老化ヘルパーT細胞におけるエピゲノム老化と病態形成機構の解明

阐明致病性衰老辅助 T 细胞的表观基因组衰老和发病机制

基本信息

批准号：
22K15485
负责人：
木内政宏
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

細胞の老化は、臓器の機能低下を引き起こし、様々な疾患のリスクを上昇させる。近年、老化に伴う細胞レベルでのエピゲノム変化の蓄積が、病的な加齢性変化の起因となることが明らかになった。研究者は、これまで炎症性サイトカインを多量に産生する病原性ヘルパーT細胞が、老化マウスで特異的に出現することを見出した。本研究は、老化に伴うエピゲノム変化を“エピゲノム老化”として着目し、研究者が同定した病原性老化ヘルパーT細胞を用いた１細胞レベルでの先端イメージング解析を通じて、エピゲノム老化による老化形質獲得形成機構の解明を行った。老化マウスおいて、アスペルギルス誘導性肺炎症を引き起こさせたところ若齢マウスと比較して、肺炎症の増悪化と、通常若齢では起こらない肺胸膜側の線維化が確認された。この肺線維化は非常にヒトの加齢性の肺炎症に伴う線維化に酷似したものであった。また、これらの炎症および線維化は、T細胞が欠失したヌードマウスでは起こらないことから、T細胞を主体とした炎症像であることが示唆された。そこで、T細胞特にCD4陽性T細胞のSingle cell RNA-seqを行い病原性CD4陽性T細胞の同定を行った。その結果、従来のアスペルギルス炎症での主体であるTh2およびTh17細胞が検出されると共に、老化マウスでは細胞傷害性を有するCytotoxic CD4陽性T細胞が特異的に増加していた。さらに、老化マウスに見られるCytotoxic CD4陽性T細胞はヒストンH3K27me3の修飾するPolycomb複合体の修飾酵素であるEzh2の発現が有意に低下しており、Ezh2欠損CD4陽性T細胞の表現型を示すことが明らかとなった。

细胞衰老会导致器官功能降解，从而增加各种疾病的风险。最近，已经揭示了与衰老相关的细胞水平上表观基因组变化的积累导致与病年龄相关的变化。研究人员先前发现，产生大量炎性细胞因子的致病辅助T细胞专门出现在衰老小鼠中。这项研究的重点是与衰老相关的表观基因组变化，并阐明了使用研究人员鉴定的致病性衰老辅助辅助辅助T细胞在单细胞水平上推进成像分析，从而实现了表观基因组衰老的机制。在老年小鼠中，曲霉诱导的肺部炎症是由曲霉诱导的肺部炎症引起的，并确认肺胸膜纤维化的加剧通常不会在幼鼠上发生。这种肺纤维化与与年龄有关的肺部炎症非常相似。此外，这些炎症和纤维化不会发生在被删除的T细胞的裸鼠中，这表明它是基于T细胞的炎症图像。因此，通过单细胞RNA-seq进行了T细胞，特别是CD4阳性T细胞，并鉴定出致病性CD4阳性T细胞。结果，检测到传统曲霉炎症的主要主体的Th2和Th17细胞被检测到细胞毒性的细胞毒性CD4阳性T细胞中特异性增加。此外，在衰老小鼠中发现的细胞毒性CD4阳性T细胞显着降低了EZH2的表达，EZH2的表达是多孔复合物的修饰酶，可修饰组蛋白H3K27ME3，表明EZH2缺陷型缺陷型CD4阳性T细胞的表型。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

千葉大学大学院医学研究院　免疫発生学HP

千叶大学研究生院医学系免疫学 HP

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Characterization of eosinophils and natural killer cells in nasal polyps and peripheral blood in eosinophilic chronic rhinosinusitis patients

嗜酸性粒细胞慢性鼻窦炎患者鼻息肉和外周血中嗜酸性粒细胞和自然杀伤细胞的特征

DOI：
10.1016/j.alit.2022.11.009
发表时间：
2023
期刊：
Allergology International
影响因子：
6.8
作者：
Tsuji Kaori;Aoki Ami;Onodera Atsushi;Kiuchi Masahiro;Kokubo Kota;Morimoto Yuki;Iinuma Tomohisa;Hanazawa Toyoyuki;Nakayama Toshinori;Hirahara Kiyoshi
通讯作者：
Hirahara Kiyoshi

Single-cell immunoprofiling after immunotherapy for allergic rhinitis reveals functional suppression of pathogenic TH2 cells and clonal conversion