がん患者への臨床薬理学的アプローチによる経口第Xa因子阻害薬新規個別化療法の開発

使用临床药理学方法为癌症患者开发新型个性化口服 Xa 因子抑制剂疗法

• 批准号: 22K15332
• 负责人: 中川 潤一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15332/
• 关键词: 経口第Xa因子阻害薬; 炎症性サイトカイン; 核内受容体; 静脈血栓塞栓症; がん

C反応性蛋白質（CRP）濃度、インターロイキン（IL)-6、IL-1β、TNF-αなどの血漿中炎症性サイトカイン濃度及び核内受容体、薬物代謝酵素、薬物トランスポーターの遺伝子多型が、がん患者における経口第Xa因子阻害薬（エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバン）の薬物動態の個体間-個体内変動を説明する要因となり得るか検討を開始した。これまでに計9名の経口第Xa因子阻害薬内服中のがん患者のトラフ血漿中濃度測定をLC-MS/MSを用いて測定した（エドキサバン及びリバーロキサバン：各１名、アピキサバン：7名）。経口第Xa因子阻害薬のトラフ濃度はそれぞれエドキサバン：15.6 ng/mL、リバーロキサバン：146.3 ng/mL、アピキサバン（中央値）：159.1 ng/mLであった。リバーロキサバンのトラフ濃度及びアピキサバンのトラフ濃度中央値は2020年改訂版不整脈薬物治療ガイドラインに記載のある心房細動の患者に通常用量を投与した際のトラフ血中濃度90%区間(on therapy range)の上限よりも高値を示した。全ての対象者は血中薬物濃度測定時のC反応性蛋白質（CRP）値が1.0 mg/dL未満と全身性の炎症反応が乏しい患者であった。現時点では種々の炎症バイオマーカーと経口第Xa因子阻害薬の薬物動態との関連性を評価するのに適した患者の集積が進んでおらず、今後、引き続き対象患者の確保に努めていく。統計解析を実施可能な程度の十分なサンプル数を確保でき次第、研究成果を国内の学会で発表する予定である。

我们开始研究C反应蛋白（CRP）浓度、血浆炎症细胞因子浓度（例如白细胞介素（IL）-6、IL-1β和TNF-α）以及核受体、药物代谢酶和药物转运蛋白的遗传多态性。这是否可以解释癌症患者口服 Xa 因子抑制剂（艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班）药代动力学的个体差异。迄今为止，我们已使用 LC-MS/MS 测量了总共 9 名服用口服因子 Xa 抑制剂的癌症患者的血浆谷浓度（艾多沙班和利伐沙班：各 1 名患者，阿哌沙班：7 名患者）。口服 Xa 因子抑制剂的谷浓度分别为艾多沙班 15.6 ng/mL、利伐沙班 146.3 ng/mL 和阿哌沙班 159.1 ng/mL（中位数）。利伐沙班的谷浓度和阿哌沙班的中位谷浓度是按照 2020 年修订的心律失常药物治疗指南所述，对房颤患者施用常用剂量时 90% 范围（治疗范围）内的谷血浓度。高于上限。所有受试者在血药浓度测定时C反应蛋白（CRP）值均低于1.0 mg/dL，且全身炎症反应较差。目前，我们还没有积累足够的患者来评估各种炎症生物标志物与口服 Xa 因子抑制剂药代动力学之间的关系，我们将继续努力确保符合条件的患者。一旦我们获得了足够的样本量进行统计分析，我们计划在国内学术会议上展示我们的研究成果。