Identification and evaluation of novel biomarkers by metabolome analysis for drug interaction on renal drug transporters

通过代谢组分析鉴定和评估肾脏药物转运蛋白药物相互作用的新型生物标志物

基本信息

批准号：
22K15311
负责人：
佐藤紀宏
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、肝障害時における腎排泄型薬物の真の適正使用を目指し、新規投与設計方法構築に向けたエビデンス蓄積を目的として、以下の研究を行っている。まず、①肝疾患時にヒト血中に蓄積する種々の代謝物をメタボローム解析により網羅的に解析し、次に、②見いだされた代謝物と腎臓の薬物トランスポーターの相互作用解析を徹底的に行う。本研究は研究計画に則り、東北大学大学院医学系研究科倫理委員会が承認済の研究計画（受付番号2020-1-732）で収集した肝疾患患者の血液を使用して、血中代謝物を対象としたメタボローム解析を開始した。メタボローム解析の予備検討として、代謝物標品を用いて精密質量分析計における各種分析条件を検討し、同定と半定量が可能な条件を得た。これまでに収集した血液検体を用いた本検討では、変動する代謝物由来の特徴的なピークを選定した。HMDBやMassbank 等でデータを照合し、候補化合物の推定を行った。いくつかの未知代謝物の同定が課題となっているが、最終的に推定化合物の標品を用い、Exact massとともに化合物を同定する計画である。また、既報より肝疾患に関与していることが報告されている化合物の情報を収集し、肝疾患患者の血中濃度が上昇している可能性のある代謝物については、腎薬物トランスポーター（OATP4C1を中心）との相互作用解析を開始した。実際に、一部の代謝物について、OATP4C1との相互作用解析を行ったところ、その輸送を変化させることが明らかとなった。今後、トランスポーターの輸送変化が直接的な相互作用に基づくか、発現制御に基づくかを明らかにすべく検討を継続する計画である。

在本研究中，我们正在进行以下研究，旨在为构建新的给药设计方法积累证据，以期在肝损伤时真正适当地使用经肾排泄的药物。首先，我们将通过代谢组分析全面分析肝脏疾病期间人体血液中积累的各种代谢物，然后我们将深入分析所发现的代谢物与肾脏药物转运蛋白之间的相互作用。根据研究计划，本研究使用了根据东北大学医学研究生院伦理委员会批准的研究计划（受理号2020-1-732）收集的肝病患者的血液，我们已开始针对该研究进行代谢组分析。作为代谢组分析的初步研究，我们使用代谢物制剂研究了精确质谱仪中的各种分析条件，并获得了能够进行鉴定和半定量的条件。在这项使用迄今为止收集的血液样本的研究中，选择了源自波动代谢物的特征峰。通过与 HMDB、Massbank 等核对数据来估算候选化合物。识别一些未知的代谢物是一个挑战，但计划是最终使用假定化合物的制剂来识别该化合物以及确切的质量。此外，我们将收集先前报道的与肝病有关的化合物的信息，并鉴定可能导致肝病患者血液浓度升高的代谢物。我们已经开始与OATP4C1（主要是OATP4C1）的相互作用分析。事实上，当我们分析一些代谢物与 OATP4C1 的相互作用时，我们发现它们改变了它们的转运。未来，我们计划继续研究转运蛋白运输的变化是基于直接相互作用还是表达调节。