可溶性グアニル酸シクラーゼヘム鉄酸化還元状態の血管石灰化における意義解明

阐明可溶性鸟苷酸环化酶血红素铁氧化还原状态在血管钙化中的重要性

基本信息

  • 批准号:
    22K15299
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

病的な血管における可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のヘム鉄は、一酸化窒素(NO)が結合できる二価の状態(還元型sGC)から結合できない三価の状態(酸化型sGC)あるいはヘム鉄が外れた状態(アポsGC)に変化することが知られている。しかし、このsGCヘム鉄酸化還元状態のバランスが石灰化を起こした血管においてどのように変化するのかについては明らかにされていない。この点を検証するため、過剰量のコレカルシフェロール(ビタミンD3;200,000 IU/kg)あるいはその対照としてリン酸緩衝生理食塩水をラットに単回皮下投与した。コレカルシフェロール投与7日後のラットから摘出した腹部大動脈にはコッサ染色で黒褐色に染まる石灰化病変が認められた。この腹部大動脈におけるNO供与薬(還元型sGCを刺激)およびsGC活性化薬(酸化型/アポsGCを刺激)の反応性を観察したところ、対照ラットの腹部大動脈における反応性と比較して、NO供与薬による弛緩反応には差がなかったものの、sGC活性化薬による弛緩反応は増強していた。次に、さらなる遠隔期におけるsGCヘム鉄酸化還元状態の変化を明らかにするため、コレカルシフェロール投与14日後においても上記と同じ項目を評価した。その結果、石灰化の程度は投与7日後より進行しており、また、NO供与薬による弛緩反応は減弱に転じ、sGC活性化薬による弛緩反応は差を認めなくなった。以上の結果から、血管石灰化を起こした早期の段階では酸化型/アポsGCが増えていることが類推される。ただし、sGCヘム鉄酸化還元状態のバランスやsGCの発現量は石灰化の進行とともに変化していく可能性が高いと考えられる。
病变血管中可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 的血红素铁从可结合一氧化氮 (NO) 的二价状态(还原型 sGC)转变为无法结合一氧化氮 (NO) 或血红素铁的三价状态(氧化 sGC)已知GC改变为被移除的状态(apo-sGC)。然而,尚不清楚钙化血管中sGC血红素铁氧化还原状态的平衡如何变化。为了测试这一点,给大鼠皮下注射单剂量的过量胆钙化醇(维生素 D3;200,000 IU/kg),或作为对照,给予磷酸盐缓冲盐水。给予胆钙化醇7天后,从大鼠身上取出的腹主动脉中观察到通过Kossa染色染成深棕色的钙化病变。当我们观察NO供体(刺激还原性sGC)和sGC激活剂(刺激氧化/apo-sGC)在腹主动脉中的反应性时,我们发现与对照大鼠腹主动脉中的反应性相比,NO虽然没有差异在由供体药物引起的松弛反应中,由sGC激活剂引起的松弛反应增强。接下来,为了明确更远时期的sGC血红素铁氧化还原状态的变化,在给予胆钙化醇14天后进行与上述相同的项目的评价。结果,钙化程度从给药后7天开始进展,NO供体诱导的松弛反应开始减弱,而sGC激活剂诱导的松弛反应没有观察到差异。从以上结果可以推断,氧化/apo-sGC在血管钙化的早期阶段增加。然而,随着钙化的进展,sGC血红素铁氧化还原状态的平衡和sGC的表达水平可能会发生变化。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
摘出冠動脈における可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬BAY 60-2770の抗攣縮作用
可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 BAY 60-2770 对离体冠状动脉的解痉作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    田和 正志;中川 恵輔;大喜多 守
  • 通讯作者:
    大喜多 守
Factors influencing the soluble guanylate cyclase heme redox state in blood vessels
  • DOI:
    10.1016/j.vph.2022.107023
  • 发表时间:
    2022-06-29
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4
  • 作者:
    Tawa,Masashi;Okamura,Tomio
  • 通讯作者:
    Okamura,Tomio
Ameliorating effects of nitrate-rich beetroot juice supplementation on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats
补充富含硝酸盐的甜菜根汁对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的改善作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tawa Masashi;Nagano Junya;Kitama Junpei;Abe Shunto;Fujita Ako;Nakagawa Keisuke;Ohkita Mamoru
  • 通讯作者:
    Ohkita Mamoru
モノクロタリン誘発性肺高血圧症ラットに対するビートルートジュース摂取の進行抑制効果
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    田和 正志;中川 恵輔;大喜多 守
  • 通讯作者:
    大喜多 守
Ameliorative Effects of Beetroot Juice Supplementation on Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension in Rats
  • DOI:
    10.3390/futurepharmacol2040033
  • 发表时间:
    2022-12-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tawa,Masashi;Nagano,Junya;Ohkita,Mamoru
  • 通讯作者:
    Ohkita,Mamoru
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  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    田和 正志;山下 優香;益岡 尚由;吉田 純子;西尾 眞友;石橋 隆治
  • 通讯作者:
    石橋 隆治
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