ゼブラフィッシュを用いたアラキドン酸由来生理活性脂質の発生・再生作用の全容解明

使用斑马鱼完全阐明花生四烯酸衍生的生物活性脂质的生成和再生效果

• 批准号: 22K15281
• 负责人: 告 恭史郎
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo University of Science, Yamaguchi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15281/
• 关键词: ゼブラフィッシュ; 脂質メディエーター; アラキドン酸; プロスタグランジン; ロイコトリエン; GPCR; 再生; 発生; 脂質; ゼブラフィッシュ; 脂質メディエーター; アラキドン酸; プロスタグランジン; ロイコトリエン; GPCR; 再生; 発生; 脂質

アラキドン酸は、生体膜リン脂質よりホスホリパーゼA2によって切り出されることで産生される多価不飽和脂肪酸であり、シクロオキシゲナーゼ（COX）、または5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）によって、それぞれプロスタグランジン（PG）、ロイコトリエン（LT）に代謝され、特異的なGタンパク質共役型受容体を介して、全身の様々な臓器で多彩な生理・病態作用を発揮する。古くから研究されてきたアラキドン酸由来生理活性脂質であるが、近年、発生・再生における新規機能が報告され注目を集めている。一方、現在のところ、PG、LTの発生・再生作用がどの受容体サブタイプを介して、どのような分子機構で発揮されるのか、その全容解明には至っていない。本研究では、「アラキドン酸由来生理活性脂質の発生・再生作用の全容解明」、及び「再生医療へのアラキドン酸由来生理活性脂質の応用のための分子基盤の構築」を目的として、発生・再生研究において世界中で汎用されているゼブラフィッシュをモデル生物として、脂質受容体のシグナル伝達にフォーカスして解析を進めている。ゲノム編集によって、これまでに申請者らが同定してきたPG受容体の網羅的な欠損系統を作成し、胚発生過程における各臓器の発現を調べた結果、複数の受容体欠損系統において、臓器の形成異常が観察された。この中でもX受容体を介した腎発生機構の研究、及びY受容体を介した性腺発生機構の研究が最も進んでいる。今年度はそれに加え、ある脂質受容体がヒレ再生に関与する可能性を薬理学的に推定し、当該受容体の生化学的解析、発現プロファイルを行った。現在、ヒレ再生時の発現細胞の同定、アゴニストによる再生促進実験、受容体欠損系統の作成に取り組んでいる。

蛛网膜酸是一种由生物膜磷脂的磷脂酶A2产生的多不饱和脂肪酸。它通过环氧合酶（COX）或5-脂氧合酶（5-lox）分别为前列腺素（PG）和白细胞（LT）代谢，并通过特定的G蛋白蛋白蛋白耦合受体在整个身体中施加各种器官的生理和病理作用。长期以来研究了源自花生四烯酸的生物活性脂质，但近年来，已经报道了发育和再生的新功能并引起了人们的注意。另一方面，目前尚未完全理解PG和LT的产生和再生作用的受体亚型，以及哪些分子机制。这项研究的重点是脂质受体信号传导，其目的是“解释蛛网膜酸衍生的生理活性脂质的全部发展和再生作用”，并“建立用于在再生医学中应用蛛网膜衍生的生理上活性脂质的分子基础”。使用斑马鱼（斑马鱼在开发和再生研究中广泛使用），该分析侧重于脂质受体信号传导。通过基因组编辑，到目前为止，申请人已经鉴定出的PG受体的详尽缺陷线，并检查了每个器官在胚胎发生过程中的表达，并在多个受体缺陷的线中观察到器官发育不良。其中，通过X受体对肾脏发育机制的研究以及通过Y受体发育机理是最先进的。除此之外，今年，我们从药理学估计了某些脂质受体可能参与FIN再生的可能性，并进行了受体的生化分析和表达谱。目前，我们正在努力鉴定鳍再生期间表达的细胞，使用激动剂促进再生并创建受体缺陷线。