Elucidation of mechanisms underlying tau-mediated neurodegeneration by WFS1 deficiency

阐明 WFS1 缺陷导致 tau 介导的神经变性的机制

• 批准号: 21K17655
• 负责人: 榊原 泰史
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K17655/
• 关键词: タウ病理; 神経変性; 青斑核; ノルアドレナリン; 糖尿病; マウスモデル; 食事介入

糖尿病の発症に関与するWFS1は、神経変性疾患であるウォルフラム症候群の原因遺伝子である。本研究では、WFS1の欠損により遺伝的に糖尿病を発症し、アルツハイマー病（AD）のタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、全身でのWFS1の欠損がタウ神経毒性により惹起される神経変性を増悪化する機序を調べる。当該年度は、実験１として、青斑核神経細胞特異的にヒト野生型タウを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを投与したWFS1欠損ヒトタウノックインマウスから脳組織を採取し、タウ病理に対するWFS1欠損の影響について検討した。ベクターの投与により、WFS1欠損ヒトタウノックインマウス、また対照となるヒトタウノックインマウスの青斑核でリン酸化タウの蓄積を認めた。また、実験２として、24ヶ月齢まで生存したWFS1欠損マウスについて、ウォルフラム症候群に関連する脳病理、および糖尿病関連の表現型を調べた。WFS1欠損マウスでは膵臓β細胞がやや脱落していたものの、血糖値や血中インスリン量は野生型マウスと同程度であった。また、脳組織の解析において、ウォルフラム症候群の特徴である白質変性、また神経細胞脱落など顕著な病理は認められなかった。さらに、WFS1欠損マウスでは、ヒト脳においては類でんぷん小体として知られる、加齢に伴い海馬に出現するグリコーゲン凝集体が減少することが分かった。このグリコーゲン凝集体の形成は脳内の老廃物排出システムとの関連が示唆されることから、WFS1は脳では老廃物排出システムの調節に関与している可能性が考えられた。以上の結果について、国内学会にて発表を行った。

WFS1参与糖尿病的发展，是神经退行性疾病Wolfram综合征的致病基因。在这项研究中，我们建立了一种新型的小鼠模型，该模型由于WFS1缺陷而在遗传上发展糖尿病，并复制了阿尔茨海默氏病（AD）的TAU病理学过程，并研究了WFS1在整个身体中的缺乏，使Tau神经毒性引起的全身神经变性。在今年，作为实验1，从WFS1缺乏的人tau敲击小鼠中收集了脑组织，该小鼠施用了与腺相关的病毒（AAV）载体，该病毒（AAV）载体（表达了特异性在层层肠里神经细胞中的人类野生型TAU），并检查了WFS1缺乏对TAU病理学的影响。载体的施用显示在WFS1缺乏的人tau敲击小鼠的磷酸化tau的积累中，并控制人tau敲击小鼠。此外，在实验2中，检查了与Wolfram综合征和与糖尿病相关的表型有关的脑病理学的WFS1缺陷小鼠。尽管胰腺β细胞在缺乏WFS1的小鼠中略有损失，但血糖水平和血液胰岛素水平与野生型小鼠相似。此外，在脑组织分析中，没有观察到诸如Wolfram综合征或神经元脱落的特征的白质变性，例如白质变性。此外，发现在WFS1缺乏的小鼠中，海马中出现的糖原聚集体随着年龄的增长而降低，被称为人脑中的淀粉体。由于糖原聚集体的形成表明它与脑废物排泄系统有关，因此认为WFS1可能参与调节脑废物排泄系统。上述结果在国内学术会议上提出。

项目成果

Cognitive function and brain pathology in mice with a heterozygous deficiency in ABCC9/SUR2, a gene associated with hippocampal sclerosis of aging

ABCC9/SUR2（一种与衰老海马硬化相关的基因）杂合缺陷小鼠的认知功能和脑病理学

• 发表时间: 2021
• 作者: Yasufumi Sakakibara;Yu Hirota;Sachie Chikamatsu;Kyoko Ibaraki;Kimi Takei;Ming Zhou;Hiroshi Abe;Michiko Sekiya;Koichi M. Iijima
• 通讯作者: Koichi M. Iijima

Localization of AD biomarker phospho-tau proteins in the brains of App knock-in mouse model of Aβ amyloidosis

AD 生物标志物磷酸 tau 蛋白在 App 敲入 Aβ 淀粉样变性小鼠模型大脑中的定位

• 发表时间: 2021
• 作者: Yu Hirota;Yasufumi Sakakibara;Kyoko Ibaraki;Kimi Takei;Koichi M. Iijima;Michiko Sekiya
• 通讯作者: Michiko Sekiya

国立長寿医療研究センター研究所 プレスリリース（２０２２年１１月７日）

国家老年病学和老年学研究中心新闻稿（2022 年 11 月 7 日）

ショウジョウバエToll受容体9は自然免疫応答には影響を与えずJNK シグナル伝達経路を調節し神経保護作用を発揮する

果蝇 Toll 受体 9 通过调节 JNK 信号通路发挥神经保护作用而不影响先天免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 山城梨沙;榊原泰史;近松幸枝;坪川陽子;西島里咲;竹井喜美;関谷倫子;飯島浩一
• 通讯作者: 飯島浩一

Reduced density of cholinergic fibers in App knock-in mouse models of Aβ amyloidosis

App 敲入小鼠 Aβ 淀粉样变模型中胆碱能纤维密度降低

• 发表时间: 2022
• 作者: Yu Hirota，Yasufumi Sakakibara，Kyoko Ibaraki，Kimi Takei，Risa Nishijima;Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya
• 通讯作者: Koichi M. Iijima，Michiko Sekiya