DIF-1によるMycを標的とした新たな髄芽腫治療研究

使用 DIF-1 靶向 Myc 的新髓母细胞瘤治疗研究

• 批准号: 21K16634
• 负责人: 伊藤 寛
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16634/
• 关键词: Medulloblastoma; Myc; DIF-1; 膠芽腫; MYC

髄芽腫（Medulloblastoma; MB）は代表的な小児悪性脳腫瘍であり進行が早く、脊髄を含む中枢神経系に播種性に進展することが特徴である。近年、MBの全ゲノム解析が行われ、遺伝子分類（WNT活性化タイプ、SHH活性化タイプ、Group3、Group4）が行われた。このうちドライバー遺伝子が明らかとなっていないGroup3/4は高率に転移・播種をきたし予後不良である。さらにMYC/MYCN遺伝子の増幅・過剰発現があるMBは予後不良であり、治療標的として注目されている。我々はこれまでに、悪性脳腫瘍である膠芽腫（Glioblastoma:GBM）の増殖を抑制する血液脳関門を通過する新たな治療薬候補としてDifferentiation inducing factor-1（DIF-1）を見出した。DIF-1はDyctiostelium discoideumの形態分化に関わる物質であり、最近ではその抗腫瘍効果が報告されている。DIF-1のMBの新規治療としての可能性を検証している。MYC遺伝子増幅の有無両方のMB細胞株を選定し、そのMyc発現を検証した。すでにBET-bromodomain阻害（BETi）によりMyc増幅MB細胞増殖が抑制されることは報告されていたため、BETiであるJQ1とDIF-1の細胞増殖抑制効果を検討した。DIF-1はMB細胞の増殖を効果的に抑制し、かつDIF-1をMB細胞株に処理し、c-Myc、n-Myc発現が減弱することも明らかにした。この発現抑制は転写抑制であることを明らかにした。更にDIF-1によるMB細胞株増殖抑制効果はMYC増幅を有する細胞株に顕著であることを明らかにした。さらにこの細胞増殖抑制の機序の一つはアポトーシスであることを明らかにした。

髓母细胞瘤（MB）是一种代表性的儿科恶性脑肿瘤，快速发展，并在含有脊髓的中枢神经系统中发展成播种。近年来，已经进行了所有MB的基因组分析，并且已经进行了遗传分类（Wnt激活类型，SHH激活类型，Group3，Group4）。在这些驱动基因未揭示的group3/4中，过渡和播种率很高，预后较差。此外，MB具有扩增和过多的MYC/MYCN基因，预后不佳，并且引起人们的注意作为治疗靶标。我们已经发现了诱导因子1（DIF-1）的区分，是一种新的治疗药物候选者，穿过血脑屏障，从而抑制了胶质母细胞瘤的生长，胶质母细胞瘤（一种恶性脑瘤）。 DIF-1是与二十个discoideum的形态分化有关的物质，最近报道了其抗肿瘤作用。研究了DIF-1 MB作为新处理的可能性。选择了MYC基因扩增的存在或不存在，并验证了MYC的表达。据报道，MYC扩增MB细胞增殖已经被BET-溴结构域抑制（BETI）抑制，因此我们检查了BETI JQ1和DIF-1的细胞生长抑制作用。 DIF-1有效抑制了MB细胞的增殖，将DIF-1处理到MB细胞中，并且还表明C-YC和N-YC表达降低。据表明，这种表达抑制是转录抑制。此外，很明显，DIF-1 MB细胞库存生长抑制作用在具有MYC扩增的细胞库存中很明显。他还透露，这种细胞增殖抑制的一种机制是凋亡。

项目成果

Mycを標的とした髄芽腫の新規治療の開発研究

靶向Myc的髓母细胞瘤新疗法的研发

• 发表时间: 2022
• 作者: 伊藤寛;中原由紀子;並川裕貴;増岡淳;阿部 竜也
• 通讯作者: 阿部 竜也