Targeting PARG in malignant glioma therapy

恶性胶质瘤治疗中的靶向 PARG

基本信息

批准号：
21K16630
负责人：
長嶋宏明
金额：
$ 3万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16630/
关键词：
悪性神経膠腫 PARG DNA複製異常 WEE1 Glioma DNA damage Temozolomide PAR

项目摘要

申請者は、先行研究においてIDH遺伝子変異を持つ低悪性度神経膠腫に対してテモゾロミド（TMZ)とPARG阻害薬を併用すると、IDH変異遺伝子特有の代謝脆弱性により顕著な抗腫瘍効果を示すことを発見した。高悪性度IDH野生型神経膠腫においても、PARG阻害薬によりTMZの抗腫瘍効果が著しく増強されるサブグループが存在することが明らかとなった。これらの研究を踏まえ本研究では、患者由来神経膠腫幹細胞株を用い、TMZとPARG阻害薬の併用療法が有効な悪性神経膠腫の特徴・遺伝子異常を明らかにすることを目標に研究を開始した。まず、 IDH野生型神経膠腫の中で、 PARG阻害薬の追加によってTMZの殺効果が増強されるサブグループを明らかにするべく、ハイスループットジェノタイピング法を用いて、患者由来神経膠腫幹細胞株の遺伝子変異や共欠失などの網羅的解析を行った。その結果、WEE1遺伝子の発現状態やリン酸化状態がPARG阻害薬単独やTMZとの併用に対する感受性に関与していることが示唆された。IDH野生型神経膠腫では、PARG阻害薬単独やTMZ＋PARG阻害薬併用療法は代謝脆弱性を利用し細胞死を誘導するのではなく、DNA損傷応答、特にWEE1経路の応答を介して細胞死に至る可能性が示唆された。次にWEE1阻害薬（AZD1775）が、TMZ+PARG阻害薬の感受性が変化するかどうかを調べた。MGG18においてWEE1阻害薬はTMZとの相乗効果は認めなかったが、PARG阻害薬と相乗効果を認めることがわかった。同様の現象は、他複数の細胞株でも確認された。この効果は、PARGの阻害がWee1の阻害によって引き起こされたDNA損傷の修復を防ぎ、DNA損傷の蓄積の増加とDNA複製障害に至る可能性が示唆された。

在先前的研究中发现的申请人将替莫唑胺（TMZ）和PARG抑制剂结合在一起，在低级神经胶质瘤上具有IDH基因突变，由于IDH突变基因独有的代谢脆弱性，表现出显着的抗肿瘤作用。已经揭示了高级IDH野生型胶质瘤中有亚组，可显着增强PARG抑制剂TMZ的抗肿瘤作用。基于这些研究，这项研究始于阐明恶性神经胶质瘤的特征和遗传异常，其中TMZ和PARG抑制剂的联合治疗是有效的。首先，为了澄清IDH野生型胶质瘤中的亚组，其中添加PARG抑制剂增强了TMZ的杀伤作用，我们使用高通量基因分型对患者衍生的神经胶质瘤干细胞系中的基因突变和共同缺失进行了全面分析。结果表明，WEE1基因的表达和磷酸化状态与单独使用PARG抑制剂或与TMZ结合的敏感性参与。在IDH野生型神经胶质瘤中，建议单独使用PARG抑制剂或TMZ + PARG抑制剂组合疗法可能不会利用代谢脆弱性诱导细胞死亡，但可能会通过DNA损伤反应导致细胞死亡，尤其是WEE1途径。然后，我们检查了WEE1抑制剂（AZD1775）是否改变了TMZ+PARG抑制剂的敏感性。尽管WEE1抑制剂在MGG18中与TMZ没有协同作用，但发现它与PARG抑制剂具有协同作用。在其他几个细胞系中也证实了类似的现象。这种作用表明，抑制PARG可防止通过抑制WEE1引起的DNA损伤的修复，从而导致DNA损伤的积累增加和DNA复制受损。