Basic research to prevent ventilator-induced organ failure targeting "regulated necrosis".

针对“调节性坏死”的预防呼吸机引起的器官衰竭的基础研究。

基本信息

批准号：
21K16575
负责人：
玉田尚
金额：
$ 3万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16575/
关键词：
ARDS VILI regulated necrosis DAMPs necroptosis

项目摘要

本研究は人工呼吸によるARDS肺胞上皮細胞死の「制御されたネクローシス」増強から遠隔臓器障害惹起と悪循環形成までの流れを検証したうえで，人工呼吸開始前の「制御されたネクローシス」を標的とした阻害剤が肺と遠隔臓器の障害を抑制するかを検討し，その介入標的としての概念実証を目指した．LPS（25μg）経気管投与24時間後に人工呼吸を6時間施行し，気管支肺胞洗浄液（以下BALF）中の炎症性メディエーターやタンパク濃度の定量を行うことで肺傷害の程度を評価した．人工呼吸は，低容量肺保護換気群（以下PV:１回換気量 10 ml/kg，PEEP 5cmH2O，リクルートメント操作あり）と高容量換気群（以下IV：１回換気量 40 ml/kg，PEEP ０ cmH2O，リクルートメント操作なし）とした．人工呼吸が肺胞上皮細胞のネクローシスに与える影響をみるためBALF中のCK18フラグメントの定量を行った．全細胞死の指標となるM65はLPS非投与下では，PVとIVで有意な変化はなかったが，LPS投与下では，IVにおいて有意にM65が上昇し，LPSによる傷害を増強させた．一方，アポトーシスの指標となるM30はLPS投与，非投与にかかわらずIVにて有意に上昇した．その結果よりIVはLPS非投与下では，アポトーシスを誘導するが，LPS投与下ではネクローシスを誘導した．IVが元々の肺の状態により，異なった細胞死を誘導することが示唆された．ARDS下のIVによるネクローシスが「制御されたネクローシス」であるかをみるため実行因子のウェスタンブロッティングによる検出を試みているが，予想された実行因子が関与していない可能性が見出されたため，引き続き実行因子の検出を再検しながら，別経路でネクローシスが誘導されていることも視野に入れ，研究を継続中である．

这项研究研究了通过人工呼吸对毒死循环的形成，从“控制的坏死”增强了“受控的死灵”，然后在人工呼吸开始之前检查了抑制剂抑制剂是否抑制了肺和远程器官的疾病，并将概念示范作为干预目标。给药后24小时后24小时进行LPS（25μg）对呼吸进行6小时，并通过在支气管白符号清洁溶液中进行定量炎症介质和蛋白质浓度来评估肺损伤程度（书面BALF）。人工呼吸是一个低容量的肺部保护性通风组（以下简称PV：1-时间通风10 mL/kg，PEEP 5CMH2O，招募操作）和高容量通风组（以下简称IV：以下简称IV：1-时间通风40 ml/kg，PEEP，PEEP，PEEP，PEEP，PEEP，PEEP，PEEP，PEEP，PEEP，PEEP ，窥视0 CMH2O，无招聘操作）。我们量化了BALF中的CK18片段，以查看人工呼吸对肺泡细胞坏死的影响。 M65是所有细胞死亡的指标，在LPS下没有PV和IV之间的显着变化，但是在LPS给药下，M65在IV中显着增加，并增强了LPS造成的损伤。另一方面，无论LPS给药或非管理如何，M30是凋亡的指标，在IV中显着增加。结果，IV在LPS非管理下诱导凋亡，但在LPS给药下诱导了坏死。有人提出，由于其原始肺部病，静脉注射诱导了不同的细胞死亡。我们试图检测执行因子的蛋白质印迹，以查看IV的死灵底座是否是“受控的死灵”，但已经发现，预期的执行因子尚未涉及。这项研究继续认为，在另一条途径上诱导了尸体。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

COVID-19によるARDSにおける肺胞上皮細胞死機構と抗DAMPs治療の可能性の検討

肺泡上皮细胞死亡机制的检查以及抗 DAMPs 治疗 COVID-19 引起的 ARDS 的可能性

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tojo Kentaro;Yamamoto Natsuhiro;Tamada Nao;Mihara Takahiro;Abe Miyo;Nishii Mototsugu;Takeuchi Ichiro;Goto Takahisa;東條健太郎，山本夏啓，玉田尚，水原敬洋，阿部美蓉，後藤隆久
通讯作者：
東條健太郎，山本夏啓，玉田尚，水原敬洋，阿部美蓉，後藤隆久