トリプルネガティブ乳癌の薬剤耐性獲得におけるIL-26の機能解明

阐明 IL-26 在三阴性乳腺癌获得耐药性中的功能

基本信息

批准号：
21K16389
负责人：
伊藤匠
金额：
$ 3万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

EGFRを高発現するトリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞はEGFR-TKIの添加によって細胞死が誘導されるが、IL-26はEGFR-TKIによって誘導される細胞死を抑制し、EGFR-TKI耐性を獲得させることを見出した。このEGFR-TKI耐性メカニズムを解明するため、TNBC細胞株をIL-26刺激した遺伝子サンプルにDNAマイクロアレイを施行し、パスウェイ解析によっていくつかのシグナル経路の活性を見出した。hIL-26Tgマウスを使用したTNBCの担癌実験では、TNBCはEGFR-TKIによる小胞体ストレス誘導時にIL-6, CXCL2などのサイトカインやケモカインを産生して免疫細胞を浸潤させることを見出した。さらに、浸潤した免疫細胞より産生されたIL-26はこの小胞体ストレスを緩和してEGFR-TKIの耐性を誘導していることを見出した。また、ヒトTNBC患者の組織を用いてCD4, CD8, CD68, CD163などの免疫細胞マーカーとIL-26との共染色を行ったところ、CD4陽性T細胞以外の細胞からもIL-26が産生されていることを明らかにした。現在、CD4以外の細胞でどのような細胞がIL-26を産生するか調査しており、IL-26産生機序の詳細な解明を進める予定である。また、今回hIL-26Tgマウスの担癌モデルにおいて、EGFR-TKIの耐性を獲得することが明らかになったため、IL-26が活性化するJNKやAKTの阻害剤との併用効果、樹立したIL-26抗体との併用効果を検討していく予定である。

高表达 EGFR 的三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞通过添加 EGFR-TKI 诱导死亡，但 IL-26 抑制 EGFR-TKI 诱导的细胞死亡并获得 EGFR-TKI 耐药性。完成了。为了阐明这种EGFR-TKI耐药机制，我们对IL-26刺激的TNBC细胞系的基因样本进行了DNA微阵列分析，并通过通路分析发现了多个信号通路的活性。在使用 hIL-26Tg 小鼠的 TNBC 荷瘤实验中，我们发现当 EGFR-TKI 诱导内质网应激时，TNBC 产生细胞因子和趋化因子（例如 IL-6 和 CXCL2）并浸润免疫细胞。此外，我们发现浸润的免疫细胞产生的 IL-26 可以减轻这种内质网应激并诱导对 EGFR-TKI 的耐药性。此外，当使用人类TNBC患者的组织对IL-26与CD4、CD8、CD68和CD163等免疫细胞标记物进行共染色时，发现IL-26也由CD4阳性T细胞以外的细胞产生据透露。我们目前正在研究除了CD4之外还有哪些类型的细胞产生IL-26，并计划进一步阐明IL-26产生的详细机制。此外，在hIL-26Tg小鼠的荷瘤模型中，发现获得了对EGFR-TKI的耐药性，我们计划研究与26种抗体联合使用的效果。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Anti-interleukin-26 therapy for the control of chronic inflammation in GVHD.

用于控制 GVHD 慢性炎症的抗白细胞介素 26 疗法。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hatano R;Otsuka H;Itoh T;Saeki H;Yamamoto A;Shirakawa Y;Iyama S;Iwao N;Sato T;Yamada T;Morimoto C;Ohnuma K.
通讯作者：
Ohnuma K.

がん免疫における多機能性サイトカインの役割

多功能细胞因子在癌症免疫中的作用