代謝性血管障害における肝由来XORと脂肪由来アディポネクチンの意義の解明

阐明肝源性 XOR 和脂肪源性脂联素在代谢性血管疾病中的重要性

基本信息

批准号：
21K16353
负责人：
藤島裕也
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1）NAFLDにおける血中XOR活性の上昇と、その血管障害・動脈硬化性疾患への関与これまでの検討により、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）病態において血中に過剰に逸脱した肝XORが、血管内皮障害や動脈硬化症の進展に関与し得ることを明らかとした。そこで、XOR阻害薬による心血管リスク低下への寄与を確認するため、共同研究により既存の介入臨床研究（BEYOND-UA study、Kario K et al. J Clin Hypertens 2021）のサブ解析を行った。ベースラインの肝機能による層別解析を行った結果、ALT≧30U/Lおよび≧40U/Lの群ではXOR阻害薬（topiroxostat）の投与により顕著な血中XOR活性の抑制が認められ、血管伸展性指標（CAVI）の改善が認められた（Biomedicines 2023）。2）アディポネクチンのT-cadherinを介した糖尿病性細小血管障害への作用の解明アディポネクチンはT-cadherinを介して大動脈や細動脈の血管内皮細胞および、腎尿細管周囲の血管周皮細胞（pericyte）に直接結合・集積することで、動脈硬化症や糖尿病性細小血管障害、急性尿細管障害に対して保護的に作用することを明らかとしてきた。そこで、それぞれの血管構成細胞のT-cadherinの役割を詳細に検討するため、T-cadherin floxマウスとVE-cadherinCreERT2またはPDGFRαCreERT2マウスと交配させることで、タモキシフェン誘導性に血管内皮細胞あるいはpericyte/組織幹細胞・特異的にT-cadherinを欠損させることが可能なマウスを樹立した。これらのマウスに8週齢の時点でタモキシフェンを5日間経口投与したところ、有意な血中アディポネクチン濃度の上昇と、各細胞特異的なアディポネクチン集積の消失が確認された。

1) NAFLD 中血液 XOR 活性增加及其与血管疾病和动脉硬化疾病的关系先前的研究表明，在非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD) 病理中，血液中肝脏 XOR 过度偏离已被揭示。参与血管内皮损伤和动脉硬化的发展。因此，为了证实XOR抑制剂对降低心血管风险的贡献，我们通过合作研究对现有的介入临床研究（BEYOND-UA研究，Kario K等人J Clin Hypertens 2021）进行了亚分析。根据基线肝功能进行分层分析的结果，在ALT≥30U/L和≥40U/L组中，给予XOR抑制剂(托吡索坦)显着抑制血液XOR活性，导致血管扩张改善。观察到性别指数（CAVI）（Biomedicines 2023）。 2) 阐明脂联素通过T-钙粘蛋白对糖尿病微血管病变的作用脂联素通过T-钙粘蛋白直接结合并积累，作用于主动脉和小动脉的血管内皮细胞以及肾小管周围的血管周细胞(pericytes)。对动脉硬化、糖尿病微血管病变、急性肾小管损伤等具有保护作用。因此，为了详细检查T-钙粘蛋白在每个血管构成细胞中的作用，我们将T-钙粘蛋白flox小鼠与VE-cadherinCreERT2或PDGFRαCreERT2小鼠杂交，诱导他莫昔芬诱导的血管内皮细胞或周细胞/组织干细胞。・我们建立了一种特异性缺乏 T-钙粘蛋白的小鼠。当这些小鼠在8周龄时口服他莫昔芬5天时，观察到血液脂联素浓度显着增加，并且细胞特异性脂联素积累消失。