代謝性血管障害における肝由来XORと脂肪由来アディポネクチンの意義の解明

阐明肝源性 XOR 和脂肪源性脂联素在代谢性血管疾病中的重要性

基本信息

批准号：
21K16353
负责人：
藤島裕也
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1）NAFLDにおける血中XOR活性の上昇と、その血管障害・動脈硬化性疾患への関与これまでの検討により、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）病態において血中に過剰に逸脱した肝XORが、血管内皮障害や動脈硬化症の進展に関与し得ることを明らかとした。そこで、XOR阻害薬による心血管リスク低下への寄与を確認するため、共同研究により既存の介入臨床研究（BEYOND-UA study、Kario K et al. J Clin Hypertens 2021）のサブ解析を行った。ベースラインの肝機能による層別解析を行った結果、ALT≧30U/Lおよび≧40U/Lの群ではXOR阻害薬（topiroxostat）の投与により顕著な血中XOR活性の抑制が認められ、血管伸展性指標（CAVI）の改善が認められた（Biomedicines 2023）。2）アディポネクチンのT-cadherinを介した糖尿病性細小血管障害への作用の解明アディポネクチンはT-cadherinを介して大動脈や細動脈の血管内皮細胞および、腎尿細管周囲の血管周皮細胞（pericyte）に直接結合・集積することで、動脈硬化症や糖尿病性細小血管障害、急性尿細管障害に対して保護的に作用することを明らかとしてきた。そこで、それぞれの血管構成細胞のT-cadherinの役割を詳細に検討するため、T-cadherin floxマウスとVE-cadherinCreERT2またはPDGFRαCreERT2マウスと交配させることで、タモキシフェン誘導性に血管内皮細胞あるいはpericyte/組織幹細胞・特異的にT-cadherinを欠損させることが可能なマウスを樹立した。これらのマウスに8週齢の時点でタモキシフェンを5日間経口投与したところ、有意な血中アディポネクチン濃度の上昇と、各細胞特異的なアディポネクチン集積の消失が確認された。

1）NAFLD中血液XOR活性的增加及其参与血管和动脉硬化疾病先前的研究表明，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）病理学中过度偏差的肝XOR可以参与血管内皮疾病和动脉粥样硬化的血管发育。因此，为了确认XOR抑制剂对降低心血管风险的贡献，我们通过联合研究对现有的介入临床研究进行了亚分析（超越UA研究，Kario K等人J Clin Hypertens 2021）。基于基线肝功能的分层分析表明，在ALT≧30U/L和≧40U/L组中，施用XOR抑制剂（topiroxostostat）显示出对血液XOR活性的显着抑制，并且观察到了血管可延展性指数（CAVI）的改善（生物药物2023）。 2）阐明脂联素对糖尿病性微血管疾病的影响通过T-钙粘着蛋白揭示，已经表明，脂联素对动脉粥样硬化，糖尿病微血管疾病，急性管状疾病的保护性作用，并通过直接与血管性的内皮细胞结合和累积的培养基，急性管状疾病与培养基和累积的培养基累积，因为它们是培养的，而又是肾脏的细胞和培训。小管通过T-钙粘蛋白。因此，为了详细检查T-钙粘蛋白在每个血管组成细胞中的作用，通过与T-Cadherin Flox小鼠与VE-Cadherin Creter creert2或pDGFRFRFRFRFFRFRFFRFRFFRFFRFFRFFRFFRFFRFFRAFFFRAN2或PDGFRFFRAN 2或PDGFRAX小鼠交配，建立了他莫昔芬诱导的血管内皮细胞或周细胞/组织干细胞缺乏的小鼠。这些小鼠在8周龄时用他莫昔芬口服5天，血液脂联素浓度显着升高，并且对每个细胞的脂联素积累丧失丧失。