再生不良性貧血における７番染色体欠失クローン進展機序の解明

阐明再生障碍性贫血中 7 号染色体缺失克隆进展的机制

• 批准号: 21K16265
• 负责人: 材木 義隆
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16265/
• 关键词: 再生不良性貧血; 骨髄異形成症候群; モノソミー７; HLA; ７番染色体欠失; ＨＬＡ; シングルセル解析

フローサイトメトリーを用いたモノソミー7検出法では、7番染色体にコードされ、細胞表面に高発現するCD36分子に焦点を当てた。CD36は全血球に発現しているわけではなく、特に単球や血小板などの一部の血球に高発現し、CD14+CD16-単球では均一に高発現していた。さらに、CD14+CD16-単球の中でCD36の細胞表面発現量（平均蛍光強度：MFI）は、モノソミー7陽性例で健常者に比べて低下していた。したがって、特に低いCD36の細胞表面発現量を持つ単球をソーティングすることで、モノソミー7陽性細胞を濃縮できる可能性があると推測した。しかし、モノソミー7陽性の3例において、CD36hi（MFI 25パーセンタイル以上）CD14+CD16-単球とCD36low（MFI 75パーセンタイル未満）CD14+CD16-単球をソーティングし、それぞれの細胞集団におけるモノソミー7陽性細胞比率をFISH法で検討したが、両群間に有意な差は認められなかった。米国の再生不良性貧血患者を対象とした解析では、HLAクラスIアレル欠失血球を持つ再生不良性貧血患者は、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの骨髄系腫瘍へのクローン進展が増加していた。これに基づき、日本の再生不良性貧血患者を対象としたHLAクラスIアレル欠失血球のスクリーニングと予後調査を継続した。その結果、HLA-A*02:01を欠失した血球を持つ再生不良性貧血患者は、日米で共通して骨髄系腫瘍へのクローン進展が高頻度であることが明らかとなった。一方、HLA-A*02:01以外のアレルの欠失はクローン進展に影響せず、免疫抑制療法への高反応性と関連することが示された。したがって、再生不良性貧血患者の治療方針に決定において、HLAアレル欠失の有無だけでなく、欠失するHLAアレルの種類を同定することが重要であると考えられた。

使用流式细胞术的7号单体检测方法重点关注CD36分子，该分子编码在7号染色体上，在细胞表面高表达。 CD36并非在所有血细胞上表达，但在一些血细胞如单核细胞和血小板上特别高表达，并且在CD14+CD16-单核细胞上一致高表达。此外，单体7阳性病例中CD14+CD16-单核细胞中CD36的细胞表面表达水平（平均荧光强度：MFI）低于健康受试者。因此，我们推测，通过分选细胞表面CD36表达水平特别低的单核细胞，可能可以富集单体7阳性细胞。然而，在 3 个单体 7 阳性病例中，我们对 CD36hi（MFI 25% 或以上）CD14+CD16- 单核细胞和 CD36low（MFI 低于 75%）CD14+CD16- 单核细胞进行了分选，并确定了每个细胞群中单体 7 阳性细胞使用 FISH 方法检查该比率，但两组之间没有观察到显着差异。一项对美国再生障碍性贫血患者的分析发现，HLA I 类等位基因缺陷型血细胞的再生障碍性贫血患者向骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病等骨髓肿瘤的克隆进展增加。在此基础上，我们继续对日本再生障碍性贫血患者的HLA I类等位基因缺陷血细胞进行筛查并研究预后。结果显示，在日本和美国，血细胞缺乏 HLA-A*02:01 的再生障碍性贫血患者经常发展为骨髓瘤的克隆性进展。另一方面，删除 HLA-A*02:01 以外的等位基因并不影响克隆进展，并且被证明与免疫抑制治疗的高反应性相关。因此，在决定再生障碍性贫血患者的治疗策略时，不仅要确定是否存在 HLA 等位基因缺失，而且还要确定删除的 HLA 等位基因的类型。

项目成果

HLA Class I Allele-Specific Pathology Defines Clinical Manifestations of Immune Aplastic Anemia

HLA I 类等位基因特异性病理学定义了免疫性再生障碍性贫血的临床表现

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡田 匡央;清水 佳奈子;伊豫田 智典;藤井 眞一郎;Yoshitaka Zaimoku;Yoshitaka Zaimoku
• 通讯作者: Yoshitaka Zaimoku

HLA-A*02:01 loss in acquired aplastic anemia defines a group of patients with poor outcomes

获得性再生障碍性贫血中的 HLA-A*02:01 缺失定义了一组预后不良的患者

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡田 匡央;清水 佳奈子;伊豫田 智典;藤井 眞一郎;Yoshitaka Zaimoku;Yoshitaka Zaimoku;材木義隆
• 通讯作者: 材木義隆

Role of HLA in Aplastic Anemia

HLA 在再生障碍性贫血中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡田 匡央;清水 佳奈子;伊豫田 智典;藤井 眞一郎;Yoshitaka Zaimoku
• 通讯作者: Yoshitaka Zaimoku

The Role of HLA in AA

HLA 在 AA 中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡田 匡央;清水 佳奈子;伊豫田 智典;藤井 眞一郎;Yoshitaka Zaimoku;Yoshitaka Zaimoku;材木義隆;Yoshitaka Zaimoku
• 通讯作者: Yoshitaka Zaimoku

再生不良性貧血における詳細なHLAアリル頻度解析

再生障碍性贫血详细的 HLA 等位基因频率分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoshitaka Zaimoku;Kohei Hosokawa;Takamasa Katagiri; Hiroyuki Maruyama;Tatsuya Imi;Hiroki Mizumaki;Takeshi Yoroidaka; Mikoto Tanabe;Ryota Urushihara;Noriaki Tsuji;Hiroyuki Takamatsu; Hirohito Yamazaki;Ken Ishiyama;Shinji Nakao
• 通讯作者: Shinji Nakao