炎症性腸疾患の多様化を見据えた新規インフラマソーム標的治療法の開発

着眼于炎症性肠病的多样化，开发新型炎症体靶向疗法

基本信息

批准号：
21K15920
负责人：
前田啓子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、炎症性腸疾患（IBD）患者の急増とともに、既存治療に対する一次、二次無効を呈する難治例が増加し、病態に応じた治療戦略の確立が急務となっている。その病態には粘膜免疫の破綻、腸内細菌叢の関与とともに、両者を制御するインフラマソーム経路の重要性が認識されてきている。研究代表者は、治療抵抗性のIBD患者の血液、腸管組織においてインフラマソーム関連サイトカインであるインターロイキン-18（IL-18）の発現の上昇を見出した。加えて、抗マウスIL-18中和抗体の投与により、腸内細菌叢の変化、Th1経路の抑制を介して、IBDモデルマウスの腸炎が改善するという知見を得た。研究代表者らは、これらの結果をもとに、より高い特異性・より長い半減期を持つ抗ヒト活性型IL-18モノクローナル中和抗体を開発した。抗ヒトIL-18中和抗体はマウスIL-18と結合し、マウス細胞株P815 において、IL-18にて産生が誘導されるCXCL-2の分泌を、用量依存的に抑制する結果を得ている。マウスIL-18機能も抑制することから、IBDモデルマウスを用いた評価が可能である。また、抗ヒトIL-18中和抗体は、カニクイザルIL-18と結合することも同定している。今年度は、抗IL-18抗体の投与にて2種類の腸炎モデルマウスの炎症を抑制することを同定した。また、既存治療との併用にてより優位に腸炎抑制効果があることを見出した。現在は、抗ヒトIL-18抗体の炎症抑制効果をヒト腸管オルガノイド、カニクイザルを用いて実験を行い、抗ヒトIL-18抗体の安全性の確認、有効容量の設定を検討している。

近年来，随着炎症性肠病（IBD）患者数量的突然增加，对现有治疗的初级和继发性无效性的难治性病例的数量增加了，这使得建立适合病理状态的治疗策略是必要的。该病理因粘膜免疫的细分和肠道菌群的参与而被认可，以及控制这两者的炎性途径的重要性。研究者发现，在耐药IBD患者的血液和肠道组织中，与炎性体相关的细胞因子白细胞素18（IL-18）的表达增加。此外，我们已经了解了抗小鼠IL-18中和抗体的施用通过改变肠道菌群和TH1途径的抑制来改善IBD模型小鼠的肠炎。基于这些结果，研究人员开发了具有更高特异性和更长寿命的抗人活动IL-18单克隆中和抗体。抗人IL-18中和抗体与小鼠IL-18结合，在小鼠细胞系P815中，由IL-18诱导的CXCL-2的分泌以剂量依赖性方式获得。它还抑制了鼠标IL-18功能，可以使用IBD模型小鼠进行评估。还已经确定，抗人IL-18中和抗体与Cynomolgus Monkey IL-18结合。今年，我们确定抗IL-18抗体的给药会抑制两种类型的肠炎模型小鼠的炎症。此外，发现当与现有治疗结合使用时，它对预防肠炎具有更有利的影响。目前，我们正在对使用人肠癌和cynomolgus猴子进行抗人IL-18抗体的抑制作用进行实验，并正在考虑确认抗人IL-18抗体的安全性并设置有效体积。