川崎病冠動脈炎病変形成への小胞体ストレスの関与

内质网应激参与川崎病冠状动脉炎病变形成

• 批准号: 21K15883
• 负责人: 本村 良知
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15883/
• 关键词: 川崎病; Nod1; ERストレス; 小胞体ストレス; 自然免疫

我々は、自然免疫受容体NOD1のリガンド(FK565)投与による「川崎病類似モデルマウス」を開発し、冠動脈炎の発症機構を明らかにしてきた。また、我々は動脈硬化の発生初期や進展にNOD1を介した血管炎が関わることを明らかにした。さらに無菌マウスの実験により、NOD1は一般的なリガンドである細菌のペプチドグリカン非存在下においても、動脈硬化の進展に寄与する可能性を見出した。そこで、未知の内因性NOD1リガンドの探索中である。近年、動脈硬化と小胞体ストレスの関係性が近年注目されており、小胞体ストレスによる炎症惹起にNOD1が関与していることが報告されている。そこで、本研究では、小胞体ストレスがNOD1を介して冠動脈炎や動脈硬化の進展に関与することを明らかにする。昨年度は、ヒト冠動脈内皮細胞を用いた実験で、小胞体ストレス刺激薬(ThapsigarginおよびTunicamycin)がFK565と併用することで上清サイトカイン産生の相加作用があることが示唆された。また、NOD1リガンドの活性度を吸光度で測定する実験系(HEK-Blue; NOD1)を用いて小胞体ストレス刺激薬がNOD1刺激活性を持っている事を確認した。続いて、マウスへの小胞体ストレス薬の投与を引き続き行っている。小胞体ストレス刺激薬単独投与およびリポポリサッカライドとの併用投与 では、冠動脈炎の発症は確認出来ていなかった。FK565との併用投与で相加作用があるかどうか実験を行ったところ、有意な差は得られていない。今後も容量調節や多剤を用いて系の確立を目指す予定である。

我们通过给予先天免疫受体NOD1配体（FK565）开发了“川崎病样小鼠模型”，并阐明了冠状动脉炎的发病机制。我们还发现NOD1介导的血管炎参与动脉硬化的早期和进展。此外，使用无菌小鼠进行的实验表明，即使在没有细菌肽聚糖（一种常见的配体）的情况下，NOD1也可能促进动脉硬化的发展。因此，我们目前正在寻找未知的内源性NOD1配体。近年来，动脉硬化与内质网应激的关系受到关注，有报道NOD1参与内质网应激诱导的炎症反应。在这项研究中，我们证明内质网应激通过NOD1参与冠状动脉炎和动脉硬化的发生。去年，使用人冠状动脉内皮细胞的实验表明，内质网应激刺激剂（毒胡萝卜素和衣霉素）与 FK565 联合使用时，对上清液细胞因子的产生具有累加效应。此外，使用通过吸光度测量NOD1配体活性的实验系统（HEK-Blue；NOD1），我们证实内质网应激刺激剂具有NOD1刺激活性。接下来，我们继续给小鼠施用内质网应激药物。当单独施用内质网应激刺激剂或与脂多糖组合施用时，没有观察到冠状动脉炎的发作。当我们进行一项实验来观察与 FK565 联合用药是否有累加效应时，没有发现显着差异。我们计划继续致力于通过调整数量和使用多种药物来建立一个系统。