Effects of AMPA receptor levels in the brain on bipolar disorder, and its neural basis

大脑中 AMPA 受体水平对双相情感障碍的影响及其神经基础

基本信息

批准号：
21K15748
负责人：
太田航
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

躁状態と抑うつ状態を不定期に繰り返す双極性障害は、生活の質の重大な低下をもたらし生命をも脅かす気分障害である。しかし、双極性障害の生物学的基盤（患者脳内において分子レベル・神経回路レベルでどのような変化が起きているか）に関する理解は立ち後れているのが現状である。研究代表者の所属研究室では、興奮性シナプス入力の大半を担う AMPA 受容体をヒト生体脳で可視化・定量化する世界独自の技術となる PET（ポジトロン断層法）トレーサーの開発に成功している（Miyazaki et al., Nature Medicine, 2020）。また、この AMPA 受容体標識 PET トレーサーを用いて双極性障害患者の脳内 AMPA 受容体分布を画像化した結果、躁状態の臨床スコア（重症度）が高いほど、小脳における AMPA 受容体量が減少している（負の相関がある）ことが明らかになっている（未発表）。上記の臨床データに着想を得て、令和 3 年度には小脳の AMPA 受容体を RNA 干渉法によりノックダウンしたマウスが躁様行動（強制水泳テストおよび尾懸垂テストにおける無動時間の短縮や、ショ糖嗜好性の上昇）を示すことを確認した。すなわち、双極性障害の躁症状が小脳の AMPA 受容体量の低下によって引き起こされている可能性が示唆された。この知見をふまえ、令和 4 年度は双極性障害（躁状態）の発症を司る小脳関連回路を探索した。神経トレーサーおよび薬理遺伝学的手法（DREADD 法）を用いた検討の結果、小脳からの主要な出力元である深部小脳核から中脳腹側被蓋野への経路を特異的に活性化することにより、有意な躁様行動が誘起されることを見出した。本成果は、双極性障害の生物学的基盤を明らかにする上で貴重な知見であり、基礎研究による論理的根拠に基づいた新規診断・治療法の開発への貢献も期待されるものである。

双相情感障碍以躁狂和抑郁状态的不规则循环为特征，是一种严重降低生活质量甚至危及生命的情绪障碍。然而，我们目前对双相情感障碍的生物学基础（患者大脑的分子和神经回路水平发生什么变化）的理解还很落后。研究代表的实验室已成功开发出 PET（正电子发射断层扫描）示踪剂，这是一种世界独特的技术，用于可视化和量化 AMPA 受体，这些受体负责人脑中的大部分兴奋性突触输入（Miyazaki 等人，自然医学，2020）。此外，使用这种AMPA受体标记的PET示踪剂对双相情感障碍患者大脑中AMPA受体的分布进行成像后发现，躁狂症的临床评分（严重程度）越高，AMPA受体的数量越低研究表明，在小脑中存在负相关关系（未发表）。受上述临床数据的启发，2021财年，利用RNA干扰敲低小脑AMPA受体的小鼠表现出躁狂样行为（在强迫游泳试验和悬尾试验中不动时间缩短，结果证实，对蔗糖的偏好增加。换句话说，有人提出双相情感障碍的躁狂症状可能是由小脑中AMPA受体数量减少引起的。基于这些知识，我们在 2020 财年寻找了控制双相情感障碍（躁狂状态）发作的小脑相关回路。使用神经示踪剂和药物遗传学方法（DREADD方法）进行研究的结果发现，从小脑的主要输出来源——小脑深部核团到中脑腹侧被盖区的通路是我们发现这会引起明显的躁狂行为。这一结果对于阐明双相情感障碍的生物学基础是有价值的知识，并有望有助于基于基础研究的理论基础开发新的诊断和治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Reduction of cerebellar AMPA receptors induces bipolar mania-like behavior in mice

小脑 AMPA 受体减少诱导小鼠双相躁狂样行为

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Wataru Ota;Susumu Jitsuki;Tomomi Yamanoue;Tomoyuki Miyazaki;Waki Nakajima;Mai Hatano;Akane Sano;Hideaki Tani;Nobuhiro Nagai;Teruki Koizumi;Shinichiro Nakajima;Masaru Mimura;Hiroyuki Uchida and Takuya Takahashi
通讯作者：
Hiroyuki Uchida and Takuya Takahashi

Increased activity time (α) and activity fragmentation in a novel bipolar disorder (manic state) mouse model using a reverse translational approach

使用逆翻译方法增加新型双相情感障碍（躁狂状态）小鼠模型的活动时间（α）和活动碎片

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
是木明宏;尾久守侑;宮崎貴浩;竹ノ内一雅;松下佳鈴;本多栞;小泉輝樹;女屋光基;内田裕之;三村將;中島振一郎;野田賀大;齋藤遼;齋藤　遼;齋藤　遼;Wataru Ota and Takuya Takahashi
通讯作者：
Wataru Ota and Takuya Takahashi