抑制性神経伝達障害に着目した統合失調症の新規治療法開発

开发专注于抑制性神经传递障碍的精神分裂症新疗法

基本信息

批准号：
21K15742
负责人：
藤原和之
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15742/
关键词：
GABA 抑制姓神経伝達 GAD67 ゲノム編集ノックアウトラット

项目摘要

統合失調症は人口の1%が発症する代表的な精神疾患である。その細胞レベルの病態として、GABA合成酵素であるGAD67の発現低下が注目されている。我々は最近、GAD67をゲノム編集法で人工的に欠損させたGAD67ノックアウトラットを開発した。予備的な研究により、GAD67ノックアウトラットは認知機能の障害が示唆されている。本研究では、このGAD67ノックアウトラットの認知機能プロファイルをより精緻に解析、明らかにする。また、GAD67ノックアウトラットの認知機能障害をはじめとする様々な行動学的異常を、治療することができるのか否かを解析する。初年度である2022年度は本研究で用いる認知機能評価系の確立を行った。GAD67ノックアウトラットの「物体の再認」と「位置の再認」が同等に行えるのか、それとも両方とも障害されているのか、片方のみ障害されているのかをObject recognition taskとObject place recognition taskを用いて解析した。どちらの課題も10分間の物体提示を行い、24時間のインターバルを置き、5分間のテストを行った。その結果、物体の再認はGAD67ノックアウトラットも野生型ラットも同等の成績を示した。一方、位置の再認については、GAD67ノックアウトラットは成績が顕著に低下していた。これらの所見は、GAD67ノックアウトラットの認知機能障害が、物体の同定よりも空間認知において顕著であることを示している。この結果は、我々の予備的な報告(Fujihara et al., 2020）と整合的である。このタスクは、以前我々の研究で実施した8方向放射状迷路よりも簡便に実施することができるため、GAD67レスキュー実験の評価系として適していると考えられた。

精神分裂症是一种典型的精神疾病，影响着1%的人口。作为细胞水平的病理状况，GABA 合酶 GAD67 的表达减少引起了人们的关注。我们最近开发了 GAD67 基因敲除大鼠，其中使用基因组编辑方法人为删除 GAD67。初步研究表明，GAD67 敲除大鼠的认知功能受损。在本研究中，我们将更详细地分析和阐明 GAD67 敲除大鼠的认知功能概况。我们还将分析是否可以治疗 GAD67 敲除大鼠的各种行为异常，包括认知功能障碍。 2022财年，即第一年，我们建立了本研究中使用的认知功能评估系统。利用物体识别任务和物体位置识别任务，我们分析了 GAD67 敲除大鼠是否能够同等地“识别物体”和“识别位置”，或者两者或仅其中之一受损。这两项任务都涉及 10 分钟的物体呈现，然后是 5 分钟的测试，间隔 24 小时。结果，GAD67 敲除大鼠和野生型大鼠在物体识别方面表现出相当的表现。另一方面，GAD67 敲除大鼠的位置识别能力明显下降。这些发现表明，GAD67 敲除大鼠的认知障碍在空间认知方面比在物体识别方面更明显。这一结果与我们的初步报告一致（Fujihara et al., 2020）。该任务被认为适合作为 GAD67 救援实验的评估系统，因为它比我们之前在研究中进行的 8 路径向迷宫更容易执行。