脳血管から回収した血栓を用いてがん関連脳梗塞の病態を解明する

利用从脑血管中回收的血凝块阐明癌症相关脑梗塞的病理学

• 批准号: 21K15696
• 负责人: 北野 貴也
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15696/
• 关键词: 血栓; 塞栓; NETosis; 脳卒中; 脳梗塞; 凝固; 線溶; 脳血管障害; がん; 悪性腫瘍; 血管内治療

経カテーテル的再開通療法は超急性期脳梗塞に対する最も有効な治療法である。しかし一部では、再開通を迅速に得ることが出来ず、良好な転帰を得られない場合がある。申請者らは、人工心臓装着中に生じた脳塞栓症は治療に抵抗性であることに着目し、人工心臓に関連した血栓と一般的な心房細動などで形成された血栓を比較したところ、血栓性状が異なることを発見した（北野ら. J Neurol Sci. 2020）。次に申請者は、このような一部の血栓が治療抵抗性を示す原因を明らかにする必要があると考えた。そこで、血栓中の白血球数やその分画が経時的にダイナミックに変化することに着想を得て、血栓に経時的に生じる免疫学的な修飾が治療に影響を与えているのではないかと仮説を立てた。申請者は脳塞栓症患者から回収した血栓を病理学的に検討し、古い血栓が脳塞栓症の原因となっていた患者では新鮮な血栓の患者に比して再開通が得られにくいことを明らかにした。古い成熟した血栓は、赤血球成分が少なく、CD163陽性細胞が多く、neutrophil extracellular trapsが増加していた（北野ら. Thromb Haemost. 2021）。これらの結果より、脳塞栓症の原因は血栓が形成されることだけではなく、形成された血栓が適切な線溶を受けずに経時的に成熟し物理的生化学的に強固となることも影響していると考えられた。本研究の成果は、血栓の成熟阻害が脳塞栓症の予防の新たな標的となり得る可能性を示唆するものであった。悪性腫瘍関連の脳梗塞で認められる血栓は一般的な血栓とは性状がことなることが知られており、今後は本成果を悪性腫瘍関連血栓症に応用する予定である。

经导管血管再通治疗是治疗超急性脑梗塞最有效的方法。然而，在某些情况下，血管再通无法很快实现，结果可能并不好。申请人关注的事实是，在附着人工心脏时发生的脑栓塞对治疗具有抵抗力，并将与人工心脏相关的血块与由于心房颤动等常见原因形成的血块进行比较，发现血栓特性不同。 （北野等人《神经科学杂志》2020）。接下来，申请人认为有必要澄清其中一些血栓对治疗有抵抗力的原因。受血凝块中白细胞数量和分数随时间的动态变化的启发，我们假设血凝块中随时间发生的免疫学改变可能会对治疗产生影响。申请人对脑栓塞患者回收的血栓进行了病理检查，发现引起脑栓塞的陈旧血栓患者比新鲜血栓患者更难实现再通。老成熟血栓的红细胞成分较少，CD163 阳性细胞较多，中性粒细胞胞外陷阱增多 (Kitano et al. Thromb Haemost. 2021)。这些结果表明，脑栓塞的原因不仅是血栓的形成，而且所形成的血栓在没有进行适当的纤维蛋白溶解的情况下随着时间的推移而成熟，并且被认为在物理和生化方面受到影响。本研究结果提示，抑制血栓成熟可能成为预防脑栓塞的新靶点。众所周知，在与恶性肿瘤相关的脑梗塞中观察到的血栓与一般血栓具有不同的特征，未来我们计划将这一结果应用于与恶性肿瘤相关的血栓。