肝細胞癌の発育進展におけるミトコンドリア代謝に注目した革新的治療の開発

开发专注于肝细胞癌发生和进展中线粒体代谢的创新疗法

基本信息

批准号：
21K15515
负责人：
恩田真二
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝細胞癌は、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、脂肪肝炎などの肝臓の炎症を基盤として発症することが特徴であり、それぞれに固有なまたは共通した発癌や進展のメカニズムが存在する。慢性炎症に伴うランダムな遺伝子変異の蓄積が肝細胞癌の多様性につながっていると考えられており、肝細胞癌の発生および進展における分子生物学的機構の解明が必要である。進行・低分化肝細胞癌においては、乏しい栄養血管にも関わらず腫瘍の発育・浸潤転移がみられ、何らかの自己エネルギー供給機構を有している可能性が示唆されている。我々は、そのエネルギー供給のメカニズムとして、細胞内オルガネラのリサイクル機構であるオートファジーのうち、ミトコンドリア選択的オートファジーであるマイトファジーに注目した。癌細胞はオートファジーによって異常な高分子を分解することによって細胞内環境を維持し、細胞死から逃れている。そのためオートファジーを阻害することで抗がん剤耐性の改善が見込める可能性がある。オートファジーの最終段階はライソゾームに依存した分解系であり、特定のライソゾーム酵素を選択的に阻害することにより、オートファジーの分解不全を誘導し、抗がん剤の効果を高める方法を着想した。本研究では酸性βグルコシダーゼ(GBA)による糖脂質代謝ネットワークを解析し、肝細胞癌におけるキードラックであるレンバチニブ耐性の原因を明らかにするとともに、肝細胞癌治療における基礎的知見を提供する。また、いまだに解明されていない分子標的薬投与下のライソゾーム酵素の機能を解明する。

肝细胞癌的特点是它是基于病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎等肝脏炎症而发生的，每种都有其独特或共同的癌变、进展机制。人们认为，与慢性炎症相关的随机基因突变的积累是造成肝细胞癌多样性的原因，有必要阐明肝细胞癌发生和进展的分子生物学机制。在晚期/低分化肝细胞癌中，尽管营养血管较差，但仍观察到肿瘤的生长、侵袭和转移，这表明肿瘤可能具有某种自供能机制。作为这种能量供应的机制，我们关注的是线粒体自噬，它是自噬的线粒体选择性自噬，是细胞内细胞器的回收机制。癌细胞通过自噬降解异常大分子来维持其细胞内环境并逃避细胞死亡。因此，抑制自噬有望改善抗癌药物耐药性。自噬的最后一步是溶酶体依赖性降解系统，我们设计了一种通过选择性抑制特定溶酶体酶来诱导自噬降解的方法，从而提高抗癌药物的有效性。本研究将分析酸性β-葡萄糖苷酶（GBA）介导的糖脂代谢网络，阐明肝细胞癌关键药物乐伐替尼耐药的原因，为肝细胞癌的治疗提供基础知识。此外，我们还将阐明溶酶体酶在分子靶向药物给药下的功能，这些功能尚未阐明。