Interleukin(IL)-38を標的とした肺癌の新規免疫療法の開発

开发针对白细胞介素 (IL)-38 的新型肺癌免疫疗法

• 批准号: 21K15507
• 负责人: 木下 郁彦
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15507/
• 关键词: 肺癌; 腫瘍微小環境; 免疫療法; Interleukin-38; 腫瘍関連好中球; 腫瘍随伴マクロファージ; Inteleukin-38; Interleukin; PD-L1

Interleukin(IL)-38は2001年に発見されたIL-1ファミリーに属する新規サイトカインであり、IL-36受容体に結合し、IL-36シグナル系を阻害することで、抗炎症作用を示す。肺線維症や気管支喘息、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、自己免疫疾患において、IL-38を標的とした治療が開発中であり、IL-38と癌の関連性についても注目を集めている。これまでに我々は、動物実験を用いて、IL-38が腫瘍へのCD8陽性リンパ球浸潤を抑制することで、腫瘍の形成を促進することを報告した。また、肺腺癌の切除検体を用いて腫瘍細胞でのIL-38高発現が独立した予後不良因子であることや、免疫チェックポイント分子であるProgramed cell death ligand 1 (PD-L1)の発現と相関することを報告した。一方で、IL-38の所属するIL-1ファミリーは好中球やマクロファージなどの自然免疫系の活性化に関与することが広く知られている。腫瘍関連好中球(TANs)や腫瘍随伴マクロファージ(TAMs)は抗腫瘍免疫応答を抑制し、腫瘍形成を促進することが知られている。近年、IL-38の受容体であるIL-36受容体KOマウスでは創傷治癒の際に好中球やマクロファージの浸潤が増加することが報告されており、IL-36受容体のアンタゴニストとして作用するIL-38が好中球やマクロファージの浸潤を促進している可能性が考えらえる。本研究によって、IL-38とTANsやTAMsの関連が明らかになれば、IL-38の治療応用への可能性をさらに探究できると考えられる。

白介素（IL）-38是2001年发现的属于IL-1家族的新型细胞因子，通过与IL-36受体结合并抑制IL-36信号系统而发挥抗炎作用。针对肺纤维化、支气管哮喘、类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病以及自身免疫性疾病的治疗方法正在开发中，IL-38与癌症之间的关系也引起了人们的关注。此前，我们通过动物实验报道IL-38通过抑制CD8阳性淋巴细胞浸润肿瘤来促进肿瘤形成。此外，使用肺腺癌切除标本，我们证明肿瘤细胞中IL-38的高表达是预后不良的独立因素，并且它与程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达相关，PD-L1是一种据报道，免疫检查点分子存在相关性。另一方面，众所周知，IL-38 所属的 IL-1 家族参与中性粒细胞和巨噬细胞等先天免疫系统的激活。已知肿瘤相关中性粒细胞（TAN）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤发生。最近有报道称，IL-36受体KO小鼠伤口愈合过程中中性粒细胞和巨噬细胞浸润增加，IL-36受体是IL-38的受体，而IL-36受体可能作为IL-38的拮抗剂发挥促进作用。中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。如果这项研究揭示了IL-38与TAN和TAM之间的关系，将有可能进一步探索IL-38的治疗应用潜力。