マクロファージ制御性ペプチドの潰瘍性大腸炎に対する機能的役割と薬理効果の解析

巨噬细胞调节肽对溃疡性结肠炎的功能作用及药理作用分析

基本信息

批准号：
21K15422
负责人：
岡田光貴
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kyoto Tachibana University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では, 申請者が独自に考案したS100タンパク質の遺伝子組換えペプチドが潰瘍性大腸炎(UC)モデルラットの病態, およびマクロファージ(MΦ)の免疫機能にどのような影響を与えるのかを明らかにする。その結果を踏まえ, 炎症の緩和あるいは増悪を規定する本タンパク質の活性中心の解明と, 組換えペプチドを利用した活性型MΦの制御手法の考案を目的とする。S100A8組換えペプチドの一種であるrMIKO-1の投与がラットUCの病態を緩和することは, 2021年度末に報告済みである。加えて2022年度は, S100A8タンパク質そのものをUCモデルラットへ投与することを試み, 上記の成果と比較することで組換えペプチドrMIKO-1の優位性を検証した。S100A8タンパク質自体の投与でもUCの病態は緩和するものの, rMIKO-1の投与と比較して薬理効果に乏しい結果が得られた。また, rMIKO-1およびS100A8を培養MΦに添加刺激した際の免疫反応を精査した。rMIKO-1添加刺激は, S100A8に比して, 有意なマクロファージの免疫抑制効果を示した。さらに, rMIKO-1はラットのS100A8タンパク質の組換え体であるため, ヒトへの適応が困難と思われた。そこで, 今後の臨床応用を想定し, ヒトのS100A8タンパク質の組換えペプチド(hMIKO-1)の作製に着手した。hMIKO-1を発現する大腸菌の作製と, そこからのhMIKO-1の精製には成功しており, これを活用した今後の成果が期待される。

在本研究中，我们阐明了申请人最初设计的S100蛋白的重组肽如何影响溃疡性结肠炎（UC）模型大鼠的病理学和巨噬细胞（MΦ）的免疫功能。基于这些结果，我们的目标是阐明该蛋白质调节炎症减轻或加重的活性中心，并设计一种使用重组肽控制活性 MΦ 的方法。 2021年底有报道称，给予rMIKO-1（一种S100A8重组肽）可缓解大鼠UC的病理。此外，我们在2022年尝试将S100A8蛋白本身给予UC模型大鼠，并将结果与上述结果进行比较，以验证重组肽rMIKO-1的优越性。 S100A8蛋白的施用本身缓解了UC的病理，但与rMIKO-1的施用相比，药理效果较差。我们还检查了用 rMIKO-1 和 S100A8 刺激培养的 MΦ 时的免疫反应。与 S100A8 相比，rMIKO-1 刺激对巨噬细胞具有显着的免疫抑制作用。此外，由于rMIKO-1是大鼠S100A8蛋白的重组版本，因此似乎很难将其应用于人类。因此，我们开始生产人S100A8蛋白重组肽（hMIKO-1），着眼于未来的临床应用。我们已经成功地创建了表达 hMIKO-1 的大肠杆菌，并从中纯化了 hMIKO-1，我们期待着未来利用它的结果。