革新的インドール合成法の開発、全合成を基盤に展開する多角的な創薬研究

创新吲哚合成方法的发展和基于全合成的多方面药物发现研究

基本信息

批准号：
21K15217
负责人：
坂田樹理
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

令和4年度は、強力な抗腫瘍活性を示す環状ペプチド天然物群であるアマトキシン類の合成研究、特にアマニアミドの全合成ついて重点的に検討した。結果、ベンザイン中間体、およびアミノ酸由来の光学活性アミノアルコールを含むケテンシリルアセタールとの[2+2]環化付加反応を利用してベンゾシクロブテノンを含むトリプトファン前駆体、およびシステインを両末端に有す鎖状ペンタペプチドの迅速かつ量的な供給法を確立した。さらに、環状ペンタペプチド部分の合成に関して、ベンゾシクロブテノンオキシムホナートの環拡大反応を分子内マクロ環構築法に発展させ、トリプタチオニン架橋を含むマクロ環構造の構築に成功した。さらに本反応の反応条件について重点的に精査し、再現性よく進行する条件を確立した。また、令和4年度は本インドール合成法を応用したデュオカルマイシン誘導体の合成にも着手した。これを実行するにあたり、新たに亜リン酸エステルより発生可能なアニオン種を求核剤として用いた2-ホスホリルインドール合成法の開発を行った。結果、二十種以上の新規2-ホスホリルインドールの合成に成功し、基質一般性および官能基共存性に関して十分な知見を得ることができた。さらに、本2-ホスホリルインドール合成法は、多官能基化されたデュオカルマイシンの左セグメントの中間体の合成にも問題なく適用可能であった。これにより、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸を導入した新規デュオカルマイシン誘導体数種の合成法の開発に成功した。

2020财年，我们重点研究鹅膏毒素（一组具有强大抗肿瘤活性的环肽天然产物）的合成，特别是鹅膏酰胺的全合成。结果，我们通过与苯炔中间体和含有衍生自氨基酸的光学活性氨基醇的乙烯酮甲硅烷基缩醛的[2+2]环加成反应，将含有苯并环丁烯酮和半胱氨酸的色氨酸前体连接到两端。一种快速定量供应链五肽的方法。此外，在环状五肽部分的合成方面，我们将苯并环丁酮肟膦酸酯的扩环反应发展为分子内大环构建方法，并成功构建了含有雷帕硫氨酸桥的大环结构。此外，我们仔细检查了该反应的反应条件，并建立了使其能够以良好的重现性进行的条件。此外，2020财年，我们开始应用这种吲哚合成方法合成多卡霉素衍生物。为了实现这一目标，我们开发了一种使用亚磷酸盐作为亲核试剂生成的阴离子物质合成 2-磷酰吲哚的新方法。结果，我们成功合成了20多种新的2-磷酸吲哚，并获得了关于底物通用性和官能团共存的足够知识。此外，本发明的2-磷酰基吲哚合成方法也适用于多官能化多卡霉素左段中间体的合成，没有任何问题。因此，我们成功开发了几种包含膦酸酯和膦酸的新型多卡霉素衍生物的合成方法。