mTORシグナルによる領域特異的な細胞増殖と中枢神経系のサイズ決定機構の解明

mTOR信号阐明中枢神经系统区域特异性细胞增殖和大小决定机制

• 批准号: 21K15105
• 负责人: 角谷 美典
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15105/
• 关键词: 遺伝子発現; 転写因子; 初期胚; 形態形成; シグナル伝達; モルフォゲン; mTORシグナル; 発生生物学; 細胞生物学; 神経管; mTOR

2021年度においては、神経発生の分子メカニズムは脊椎動物間で概ね保存されているため、鳥類およびマウス胚、マウスES細胞を並行して用いてこのメカニズムを明らかにすることを試みた。ここでは、細胞固有の増殖プログラムの一つとしてSox転写因子の1つであるSox14がニューロンへの分化の促進に不可欠であることを明らかにした。Sox14は神経管の体幹レベルで神経分化が開始される前に、その発現が前駆領域で始まる。神経分化が開始された後、Sox14の発現は徐々に神経管のV2a領域に限定され、そこでChx10が共発現する。 Sox14の過剰発現は、前駆細胞の増殖を抑制することがわかった。2021年度および2022年度においては、カニクイザルを用いた妊娠初期の子宮内膜およびトロホブラストの遺伝子発現に関し、次世代シーケンスによる網羅的遺伝子解析についてデータを得ている。特に妊娠初期E15程度のステージのカニクイザル子宮内膜上皮細胞は、SOX17やKRT7などの胚に由来するトロホブラスト細胞系譜に発現する遺伝子の一部が発現していることがわかった。このことは胚側（トロホブラスト）と母体側（子宮内膜）で由来が違うにも関わらず一部遺伝子発現を共有するという、非常に興味深いデータである。また、ヒトとカニクイザルのトロホブラストにおけるマーカー遺伝子の違いが示された。今後、胚側と母体側双方から、着床前後の遺伝子発現やシグナル・分泌因子などのより詳細な相互作用メカニズムに迫れる可能性が示唆される。また霊長類をはじめ脊椎動物における着床から神経管形成における遺伝子発現ネットワークおよびシグナル経路の種差を明らかにできる可能性が示された。

在2021年，我们试图通过平行使用鸟类，小鼠胚胎和小鼠ES细胞来阐明这种机制，因为神经发生的分子机制通常在脊椎动物中保守。在这里，我们透露，Sox14是Sox转录因子之一，对于促进神经元的分化是必不可少的，作为细胞特异性增殖程序之一。在神经管的核心水平开始之前，Sox14在神经分化之前开始在前体区域的表达。启动神经分化后，SOX14表达逐渐限制在CHX10共表达的神经管的V2A区域。发现SOX14的过表达抑制祖细胞增殖。在2021年和2022年，使用下一代测序可用于全面的遗传分析，该测序涉及使用Cynomolgus猴子早期怀孕的子宫内膜和滋养细胞的基因表达。特别是，发现处于妊娠早期阶段的cynomolgus猴子的子宫内膜上皮细胞在源自SOX17和KRT7等胚胎的滋养细胞细胞系中表达。这是非常有趣的数据，尽管胚胎侧（滋养细胞）和母体侧（子宫内膜）的起源不同，但其中某些基因表达被共享。此外，还显示了人类和cynomolgus猴子中滋养细胞中标记基因的差异。有人建议，将来，胚胎和产妇的边都可能能够更接近更详细的相互作用机制，例如植入，信号和分泌因子之前和之后的基因表达。也已经证明，灵长类动物和脊椎动物中的植入可能揭示基因管形成基因表达网络中的物种差异。

项目成果

Sox14 is essential for initiation of neuronal differentiation in the chick spinal cord

• DOI: 10.1002/dvdy.392
• 发表时间: 2021-06
• 期刊: Developmental Dynamics
• 影响因子: 2.5
• 作者: Taiki Katsuyama;Minori Kadoya;M. Shirai;Noriaki Sasai