Astrocytes form tight junctions to organize blood brain barrier

星形胶质细胞形成紧密连接以组织血脑屏障

基本信息

批准号：
21K15092
负责人：
田中啓雄
金额：
$ 3万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体恒常性を維持するための最も強固なバリアシステムの一つとして血液脳関門(blood brain barrier: BBB)が知られる。BBBを構成する脳血管内皮細胞は、細胞間接着装置タイトジャンクションを介して互いに接着して脳血管を構築する。このときタイトジャンクションは内皮細胞間の隙間を密閉し、強固な細胞間バリアとして機能する。脳血管内皮細胞が構築するタイトジャンクションは、BBBの中心的な構成要素として注目されてきたが、申請者は最近、脳血管の周囲をくまなく覆う間葉系細胞のアストロサイトが、神経病態下にてタイトジャンクションを構築し、BBBを強化する可能性を見出した。本研究では、アストロサイトがタイトジャンクションを構築すると認識されていなかったことから、申請者は最近、タイトジャンクションが内皮細胞間隙を密閉して強固な細胞間バリアとして機能するのみならず、脳血管の周囲をくまなく覆うアストロサイトにおいても強固な細胞間バリア構築する可能性を見出した。アストロサイトに発現するクローディンファミリーに着目し、その生体外での再構築を行い、新しい上皮細胞間バリア構築メカニズムを明らかにした。また、脳血管内皮細胞とアストロサイトとの連関の視点からBBB研究を進めていく過程で、脳血管内皮細胞のタイトジャンクション構成分子オクルディンと神経病態との関連が示唆された。ノックアウトマウスを用いた個体レベルでの解析を共同研究にて進め、論文として報告した。さらにタイトジャンクションの構築・制御因子である裏打ちタンパク質や細胞骨格に着目し共同研究を進めた。これらが液-液相分離し上皮細胞間バリアを構築・制御するといった新規メカニズムを提示し、論文として報告した。

血脑屏障（BBB）被称为维持生物稳态的最强大的屏障系统之一。构成BBB的脑血管内皮细胞通过细胞间粘附装置彼此粘附，以构造脑血管。此时，紧密的连接将内皮细胞之间的间隙密封，并用作强大的细胞间屏障。由脑血管内皮细胞构建的紧密连接一直吸引着作为BBB的核心组成部分的关注，但是申请人最近发现，间充质细胞中星形胶质细胞覆盖脑血管血管周围可以在神经系统条件下建立紧密连接的可能性。在这项研究中，星形胶质细胞没有被认为是建造紧密的连接点，并且申请人最近发现，紧密连接不仅封闭内皮细胞间隙并充当强大的细胞间屏障，而且还可以在星形胶质细胞中构建强大的细胞间屏障，从而完全覆盖了脑血管外围的星形胶质细胞。专注于在星形胶质细胞中表达的claudin家族，我们在体外进行了重建，以揭示了一种构建上皮细胞之间屏障的新机制。此外，当我们从连接脑血管内皮细胞和星形胶质细胞的角度进行BBB研究时，有人提出，塞脑血管内皮细胞的紧密连接分子塞已连接的关系，神经病理学。在联合研究中进行了使用敲除小鼠的个人水平分析，并报告为论文。此外，通过关注衬里蛋白和细胞骨架，这是紧密连接的结构和调节剂，进行了协作研究。我们提出了一种新颖的机制，例如液体液相分离以及建筑和控制上皮细胞屏障，并将其报告为纸张。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Double mutation of claudin‐1 and claudin‐3 causes alopecia in infant mice

claudin-1和claudin-3双重突变导致幼年小鼠脱发

DOI：
10.1111/nyas.14980
发表时间：
2023
期刊：
Annals of the New York Academy of Sciences
影响因子：
5.2
作者：
Suzuki Koya;Yamaga Kosuke;Tokumasu Reitaro;Katsuno Tatsuya;Tanaka Hiroo;Chiba Shuhei;Yagi Takeshi;Katayama Ichiro;Tamura Atsushi;Murota Hiroyuki;Tsukita Sachiko
通讯作者：
Tsukita Sachiko

帝京大学　先端総合研究機構　生体バリア細胞生物学研究室

帝京大学高等研究所生物屏障细胞生物学实验室