Astrocytes form tight junctions to organize blood brain barrier

星形胶质细胞形成紧密连接以组织血脑屏障

基本信息

批准号：
21K15092
负责人：
田中啓雄
金额：
$ 3万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体恒常性を維持するための最も強固なバリアシステムの一つとして血液脳関門(blood brain barrier: BBB)が知られる。BBBを構成する脳血管内皮細胞は、細胞間接着装置タイトジャンクションを介して互いに接着して脳血管を構築する。このときタイトジャンクションは内皮細胞間の隙間を密閉し、強固な細胞間バリアとして機能する。脳血管内皮細胞が構築するタイトジャンクションは、BBBの中心的な構成要素として注目されてきたが、申請者は最近、脳血管の周囲をくまなく覆う間葉系細胞のアストロサイトが、神経病態下にてタイトジャンクションを構築し、BBBを強化する可能性を見出した。本研究では、アストロサイトがタイトジャンクションを構築すると認識されていなかったことから、申請者は最近、タイトジャンクションが内皮細胞間隙を密閉して強固な細胞間バリアとして機能するのみならず、脳血管の周囲をくまなく覆うアストロサイトにおいても強固な細胞間バリア構築する可能性を見出した。アストロサイトに発現するクローディンファミリーに着目し、その生体外での再構築を行い、新しい上皮細胞間バリア構築メカニズムを明らかにした。また、脳血管内皮細胞とアストロサイトとの連関の視点からBBB研究を進めていく過程で、脳血管内皮細胞のタイトジャンクション構成分子オクルディンと神経病態との関連が示唆された。ノックアウトマウスを用いた個体レベルでの解析を共同研究にて進め、論文として報告した。さらにタイトジャンクションの構築・制御因子である裏打ちタンパク質や細胞骨格に着目し共同研究を進めた。これらが液-液相分離し上皮細胞間バリアを構築・制御するといった新規メカニズムを提示し、論文として報告した。

血脑屏障（BBB）被称为维持生物稳态的最强屏障系统之一。构成血脑屏障的脑血管内皮细胞通过紧密连接（一种细胞间粘附装置）相互粘附，从而构建脑血管。此时，紧密连接密封了内皮细胞之间的间隙，并起到强大的细胞间屏障的作用。由脑血管内皮细胞构建的紧密连接作为血脑屏障的中心组成部分而引起了人们的关注，但申请人最近报告说，星形胶质细胞是覆盖脑血管外周的间充质细胞，我们发现了建立紧密连接并强化的可能性。 BBB。在这项研究中，并未认识到星形胶质细胞建立紧密连接，而申请人最近证明，紧密连接不仅密封内皮细胞之间的间隙并充当强大的细胞间屏障，而且还充当脑血管之间的屏障。我们发现即使在覆盖整个周围区域的星形胶质细胞中也有可能构建强大的细胞间屏障。我们聚焦于星形胶质细胞中表达的claudin家族，在体外对其进行了重建，并阐明了构建上皮细胞之间屏障的新机制。此外，在从脑血管内皮细胞与星形胶质细胞的关系的角度推进BBB研究的过程中，提出了脑血管内皮细胞紧密连接成分occludin与神经病理学之间的关系。我们利用基因敲除小鼠进行了个体水平分析的联合研究，并在一篇论文中进行了报道。此外，联合研究的重点是衬里蛋白和细胞骨架，它们是紧密连接的构建和调节因素。我们提出了一种新机制，通过这些分子分离成液-液相并构建和控制上皮细胞之间的屏障，并在一篇论文中对此进行了报道。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Double mutation of claudin‐1 and claudin‐3 causes alopecia in infant mice

claudin-1和claudin-3双重突变导致幼年小鼠脱发

DOI：
10.1111/nyas.14980
发表时间：
2023
期刊：
Annals of the New York Academy of Sciences
影响因子：
5.2
作者：
Suzuki Koya;Yamaga Kosuke;Tokumasu Reitaro;Katsuno Tatsuya;Tanaka Hiroo;Chiba Shuhei;Yagi Takeshi;Katayama Ichiro;Tamura Atsushi;Murota Hiroyuki;Tsukita Sachiko
通讯作者：
Tsukita Sachiko

帝京大学　先端総合研究機構　生体バリア細胞生物学研究室

帝京大学高等研究所生物屏障细胞生物学实验室