神経前駆細胞の異常による水頭症モデルマウスを用いた病態解明

利用神经祖细胞异常引起的脑积水模型小鼠阐明病理学

• 批准号: 21K15007
• 负责人: 黒田 杏理
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15007/
• 关键词: 水頭症; 神経幹細胞; Intermediate progenitor; Notchシグナル; Klf5; 神経前駆細胞; 神経発生; 神経幹/前駆細胞

水頭症は脳室に髄液が貯留して脳を圧排する病態である。胎児から小児期に生じれば脳の発達・発育が阻害され、精神・運動発達遅滞などの脳機能障害を来す。研究代表者は胎仔期の神経幹/前駆細胞で発現する遺伝子の中から、未分化性維持や増殖の制御に関わることが知られている因子であるKlf5に注目した。神経前駆細胞特異的にKlf5を過剰発現するNestinCre-Klf5マウスにおいて、胎生後期から水頭症を必発することを見出したことから、本研究を提案した。令和４年度は、神経前駆細胞特異的にKlf5を過剰発現するマウスから採取・培養した神経幹細胞のトランスクリプトーム解析を行ったところ、Notchシグナルに関連する遺伝子群に有意な発現変化が認められ、全体的なNotchシグナルの不活性化と、それに不釣り合いなHes1発現亢進が観察された。その効果により、幹細胞性は失うもののある程度の未分化性を維持するintermediate progenitorの形成・維持に寄与することが示唆された。Klf5が幹細胞の未分化性を亢進させるという、これまで考えられてきたモデルに修正を迫る新たな発見であり、現在マウス脳を用いて確認を進めている。一方、タモキシフェン投与によって神経前駆細胞特異的にCreを発現させられるNestin-CreERマウスを用い、成体脳の神経前駆細胞でKlf5を過剰発現するマウスを作製した。本モデルを用いて、空間記憶や恐怖条件付け記憶などの網羅的な行動解析を行ったところ、不安に関連する行動の異常が認められた。現在、そのメカニズムを解析中である。

绣球花是将脑脊液存储在脑室中而大脑压力的情况。如果胎儿在儿童时期发生，将抑制大脑的发育和生长，从而导致脑功能障碍，例如延迟心理和运动发育。研究代表着眼于KLF5，这是一个因胎儿神经/前体细胞中表达的基因中的unb和增生控制的因素。提出了这项研究，因为巢穴-KLF5小鼠特别是神经细胞样细胞，特别是发现胎儿后半段需要脑积水。在第四财年的第四年，在与Notch信号相关的基因组中识别出过度表达的KLF5的小鼠的神经干细胞的转录组分析，这些小鼠被过度表达的KLF5。 ，并且观察到HES1表达不当的增强。它表明，这种作用有助于中间祖细胞的形成和维持，该祖先在某种程度上保持了干细胞的特性，尽管它失去了。这是一个新发现，敦促迄今为止考虑的模型，从而增强了干细胞的不易裂解，目前正在使用小鼠大脑进行确认。另一方面，使用Nestin-Creer小鼠形成了成人大脑神经细胞中KLF5的小鼠，该小鼠具有Tamoki Chefn给药的神经细胞特有的。使用此模型，对空间记忆和恐惧记忆的全面行为分析显示出与焦虑有关的异常行为。目前，正在分析该机制。

项目成果

Klf5遺伝子の胎児期神経幹細胞の細胞周期、分化、増殖への影響について

Klf5基因对胎儿神经干细胞细胞周期、分化和增殖的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 黒田杏理;林 義剛;渕上孝裕;北川寛明;依馬正次;等 誠司
• 通讯作者: 等 誠司

発生期神経幹細胞の細胞周期及び分化、増殖へのKlf5遺伝子への影響

Klf5基因对新生神经干细胞细胞周期、分化和增殖的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: Anri Kuroda