セロトニン神経起始部縫線核を制御する神経経路の同定とその難治性うつ病への治療応用

控制中缝核、血清素神经起源的神经通路的鉴定及其在顽固性抑郁症中的治疗应用

基本信息

批准号：
22KJ1457
负责人：
宮西肇
金额：
$ 1.47万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1457/
关键词：
うつ病ストレスセロトニン GABA 背側線条体縫線核

项目摘要

うつ病の発症メカニズムには不明な点が多く、既存の抗うつ薬（セロトニン神経の末端に作用する）は、3割の治療抵抗性患者に効果を示さないことから新規治療戦略の確立が切望されている。本研究では、うつ病の発症原因との関係についての情報が少ない背側線条体に着目し、うつ病病態の発症に大きく関与しているストレス感受性の調節メカニズムを明らかにすることを目的とした。すでに背側線条体のShati/Nat8l (N-アセチル基転移酵素) がストレス脆弱性の形成に関与することを見出しており、その詳細な病態メカニズムを解明し、将来的には、治療や薬の創生に繋がる成果を上げることを目標としている。昨年までの研究活動で、背側線条体のセロトニンの制御がストレスに対する感受性を調節することを示唆するデータを得ていたことから、今年度は、脳全体のセロトニン神経系の起始核である縫線核に着目した。人工受容体と人工リガンドを使用するDREADシステムを用いて、背側線条体-縫線核間神経ネットワークの特異的な制御を試みた。縫線核から背側線条体にはセロトニン神経が投射されているため、セロトニン神経特異的に人工受容体を発現できるベクターを使用した。人工リガンドを投与し、縫線核⇒背側線条体セロトニン神経を特異的に活性化させたマウスは、ストレス暴露後でも、うつ様行動を示さず、ストレス抵抗性が観察された。以上の実験結果から、背側線条体Shati/Nat8lの下流に縫線核のセロトニンシステムが存在しており、その制御により背側線条体のセロトニン遊離量が変化し、ストレス感受性が調節されていることが示唆された。セロトニン神経末端において作用し、シナプス間隙でセロトニン量を増加させる既存の抗うつ薬とは異なり、根本の縫線核内のセロトニン神経系システムを標的にすることが、新規うつ病治療戦略になり、新薬開発に繋がると考えられる。

关于抑郁的机制有许多未知数，因为现有的抗抑郁药（作用于5-羟色胺神经的末端）在30％的患有耐药性耐药性疾病的患者中，建立新的治疗策略是高度期望的。这项研究的重点是背纹状体，该纹状体几乎没有关于抑郁症发作之间关系的信息，旨在阐明压力敏感性调节的机制，这与抑郁病理学的发展很大程度上涉及。已经发现，背纹状体中的Shati/Nat8l（N-乙酰基转移酶）参与了压力脆弱性的形成，其目标是阐明该疾病的详细病理机制，并取得结果，以实现未来的治疗和药物创造的结果。直到去年获得的研究活动已经获得了数据，表明背侧纹状体中5-羟色胺的控制会调节对压力的敏感性，因此今年我们专注于Raphe核，这是整个大脑中5-羟色胺神经系统的起源。使用人造受体和人造配体的恐惧系统用于特异性控制背侧纹状体间隔神经网络。由于5-羟色胺神经是从raphe核直射到背纹状体的，因此使用了能够在5-羟色胺神经中表达人造受体的载体。施用人工配体并专门激活的小鼠，即使在压力暴露后，raphe核核纹状体纹状体神经也没有表现出抑郁症的行为，并且观察到对应激耐心。上面的实验结果表明，raphe核的5-羟色胺系统存在于背纹状体SHATI/NAT8L的下游，并且控制改变了背纹状体中释放的5-羟色胺的量，并调节了压力敏感性。与现有在5-羟色胺神经末端起作用并增加突触裂隙中的5-羟色胺水平的抗抑郁药不同，靶向基础raphe核内的5-羟色胺神经系统系统被认为是治疗抑郁症并导致新药发展的新策略。