金触媒による新規ワンポット多置換ピリジン構築法の開発とストレプトニグリンの全合成

金催化剂一锅多取代吡啶构建新方法的开发及链黑素的全合成

基本信息

批准号：
22KJ1458
负责人：
小菅周斗
金额：
$ 1.6万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

多置換ピリジンは医薬品や天然物に広く見られる化合物群であり、その新規合成法の開発は重要な研究課題である。本研究課題では、カチオン性金錯体の連続反応による簡便で迅速な多置換ピリジン合成法の開発と、本法による抗がん活性アルカロイドStreptonigrinの不斉全合成の達成を目標としている。本年度は、Streptonigrinの全合成において鍵となる、カチオン性金錯体によるイミン誘導体のC=N結合とアセチレンのC≡C結合組換え反応(アザエニンメタセシス)を基盤とした、独自のワンポット多置換ピリジン構築法の開発に取り組んだ。まず、反応基質であるイミン誘導体のN原子上の置換基を精査したところ、ヒドロキシ基やメトキシ基等を有したオキシム誘導体は反応性に乏しい一方で、ヒドラゾン誘導体は高い反応性を示し、検討の結果N,N-ジメトキシカルボニル基が最適であることを見出した。反応条件の最適化と基質一般性の検討の結果、23種のピリジン誘導体を最大収率79%で得た。また、研究を進めていく過程で、本ピリジン合成反応は、カチオン性金錯体がアザエニンメタセシスおよび付加・環化反応の両段階を触媒する「オートタンデム触媒反応」であることを見出した。続いて、Streptonigrinの全合成に必要な非対称ピリジン合成の検討をおこなった結果、アルキンの当量の制限および反応濃度の希釈により、異なる二種のアルキンを導入した非対称ピリジンを良好な収率(63%)で得ることに成功した。さらに、確立した本ピリジン合成反応を用いたStreptonigrinの全合成に向け、モデル実験としてキノリン核を有したアルキンとイミン誘導体を用いた本法の検討をおこなっている。しかし、キノリン核を有したアルキンが本反応条件には適さないことが判明し、現在さらなる条件検討を進めている。

多取代的吡啶是一组在药品和天然产品中广泛发现的化合物，而新合成方法的开发是一个重要的研究主题。该研究主题旨在通过阳离子金配合物的连续反应来开发一种简单，快速，多取代的吡啶合成方法，并使用此方法实现抗癌活性生物碱链霉菌素的不对称总合成。今年，我们基于阳离子金复合物的C = N键以及乙炔（偶氮氨酸元弥弥弥的阳离子键复合物）的C = N键，这是乙二氨酸的总合成的关键。 First, when we examined the substituents on the N atom of the imine derivative, which is the reactive substrate, we found that while oxime derivatives having hydroxy groups and methoxy groups are poorly reactive, the hydrazone derivatives exhibit high reactivity, and as a result of the investigation, it was found that the N,N-dimethoxycarbonyl group is the most optimal.由于对反应条件的优化和底物一般性的检查，获得了23个吡啶衍生物，最大产量为79％。在研究过程中，我们还发现这种吡啶合成反应是一种“自动催化反应”，其中阳离子金复合物既催化了偶氮氨酸的分解以及加法和环化反应阶段。随后，我们研究了链发克蛋白的总合成所需的不对称吡啶合成，结果，我们能够获得不对称的吡啶，其中通过限制碱的等量和稀释反应浓度，以良好的产量（63％）引入了两种不同的炔烃（63％）。此外，作为一个模型实验，我们使用喹啉核和亚胺衍生物使用已建立的吡啶合成反应的炔烃和亚胺衍生物研究了这种方法。然而，已经发现，具有喹啉核的炔烃不适用于反应条件，目前正在进行进一步的研究。