Die Rolle des E-Cadherin/ß-Catenin Komplexes von TCF und ABCB1 bei der Cadmium-induzierten Apoptose, Proliferation und Zellüberleben von proximalen Tubuluszellen der Niere

TCF和ABCB1的E-钙粘蛋白/γ-连环蛋白复合物在镉诱导肾近曲小管细胞凋亡、增殖和细胞存活中的作用

基本信息

批准号：
38273749
负责人：
Professor Dr. Frank Thévenod, Ph.D.
金额：
--
依托单位：
Lehrstuhl für Physiologie und Pathophysiologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2010-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/38273749?language=en
关键词：
Die Rolle des Cadherin Catenin

项目摘要

Chronische Belastung mit dem Umweltgift Cadmium (Cd) schädigt durch Apoptose den proximalen Tubulus (PT) der Niere. Als Klasse 1 Karzinogen verursacht Cd aber auch Nierenkarzinome. Da Cd nicht genotoxisch ist, wird vermutet, dass Cd auch adaptive zelluläre Mechanismen aktiviert, die ein Entkommen aus der Apoptose und vermehrte Proliferation ermöglichen, wodurch Selektionsvorteile für mutierte bzw. prämaligne Zellpopulationen entstehen. Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass Cd 1) den Zerfall des E-Cadherin/-Catenin Zelladhäsionskomplexes von PT Zellen induziert und b-catenin in den Zellkern transloziert; 2) Zellproliferationsgene und das Multidrug Resistenz P-Glykoprotein (ABCB1) hochreguliert, das PT Zellen vor Cd-abhängiger Apoptose schützt. Beide Phänomene könnten über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors T-Cell factor (TCF) 4 kausal verknüft sein. Ziel dieses Projekts ist daher, zu klären, ob durch Wechselwirkung von Cd mit E-Cadherin über einen Zerfall des E-cadherin/-Catenin-Komplexes und nukleäre Translokation von -Catenin eine Komplexbildung mit dem Transkriptionsfaktor TCF/LEF bzw. TCF4 erfolgt, die eine Trans-Aktivierung von c-myc, Cyclin D1 und ABCB1 bewirkt, die PT Zellen vor Cd-induzierter Apoptose schützen und das Zellüberleben fördern. Mit zell- und molekularbiologischen, biochemischen und elektrophysiologischen Methoden soll in PT Zellen 1) der Effekt von Cd auf Struktur und Funktion des E-Cadherin/-Catenin-Komplexes untersucht, 2) die Wirkung der Cd-induzierten nukleären Translokation von -Catenin auf die TCF/TCF4-abhängige Trans-Aktivierung proliferationsrelevanter Gene und die Zellproliferation und 3) auf die TCF/TCF4-abhängige Trans-Aktivierung von ABCB1 überprüft werden und 4) die Bedeutung der Cd-induzierten, -Catenin- und TCF/TCF4-abhängigen ABCB1 Hochregulation für Apoptose bzw. Zellproliferation erforscht werden. Durch die Ergebnisse sollen spezifische Mechanismen der Cd-abhängigen Apoptose bzw. Karzinogenese, aber auch allgemein relevante Erkenntnisse zur Pathogenese der Karzinogenese gewonnen werden, welche erst die Entwicklung gezielter und kausaltherapeutischer Eingriffe bei Krebserkrankungen ermöglicht.

Chronische Belastung mit dem Umweltgift Cadmium (Cd) schädigt durch 近端小管 (PT) der Niere 中的凋亡。 Als Klasse 1 Karzinogen verursacht Cd aber auch Nierenkarzinome。 1）Zerfall des 2) Zellproliferationsgene 和 das Multidrug Resistenz P-Glyko Protein (ABCB1) hochreguliert，das PT Zellen vor Cd-abhängiger Apoptose schützt。 Transkriptionsfaktors T 细胞因子 (TCF) 4 因果关系。 c-myc、Cyclin D1 和 ABCB1 的反式激活，由 PT Zellen 提供CD-induzierter Apoptose schützen und das Zellüberleben fördern。下面，2) -Catenin 的 Cd-induzierten nukleären Translokation 与 TCF/TCF4-abhängige Trans-Aktivierung 增殖相关的基因和 Zellproliferation 以及 3) 与 ABCB1 的 TCF/TCF4-abhängige Trans-Aktivierung 相关werden 和 4) die Bedeutung der Cd-induzierten、-Catenin- 和 TCF/TCF4-abhängigen ABCB1 Hochregulation für Apoptose bzw。 Karzinogenese，关于 Karzinogenese gewonnen werden 的病原体的所有相关问题，首先是 Entwicklung gezielter 和 kausaltherapeutischer Eingriffe bei Krebserkrankungen ermöglicht。