Cardio modulative function of L-DOPA receptors in prioperative pathophysiology

左旋多巴受体在术前病理生理学中的心脏调节功能

• 批准号: 18K16488
• 负责人: 古賀 資和
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K16488/
• 关键词: GPR143; 肺高血圧; セロトニン; アドレナリン受容体; L-DOPA; 肺血管; モノクロタリン; 肺高血圧症; GPR１４３

本研究では、１）心血管系におけるGPR143の役割の解析　および２）遺伝子改変動物によるGPR143の役割の解析　という２つのテーマに沿って研究が行われた。１）についてはラット摘出肺血管におけるフェニレフリン誘発収縮応答が、L-DOPAの添加により優位に増加し、特異的拮抗薬である　DOPA-CHEにより部分的に拮抗されることを明らかにした。一方で、モノクロタリン誘発肺高血圧モデルにおいて、フェニレフリン誘発欠陥収縮応答がL-DOPAで修飾されるかを検討したところ、血管ごとに反応性が異なり、再現性が乏しい結果となってしまっため、これから先の検討を行わず、正常肺血管におけるほかの血管作動薬のL-DOPAによる応答の修飾について検討したところ、セロトニンおよび、アセチルコリンでは　L-DOPAの添加によりそれぞれの応答が修飾されたものの、特異的拮抗薬であるDOPA-CHEによる拮抗現象は認められなかった。これについては今後の研究課題である。一方、作成したGPR143欠損ラットには、モノクロタリン投与肺高血圧モデルを適用し、野生型と表現型の違いなどを検討した。結果、GPR143欠損ラットは野生型ラットに比べ、右心室の肥大が軽度であり、右心室の収縮期圧が軽度であることがわかった。これらのことなどを踏まえ、肺高血圧モデルにおける所見を日本薬理学会の雑誌に「Right ventricular overloading is attenuated in monocrotaline-induced pulmonary hypertension model rats with a disrupted Gpr143 gene, the gene that encodes the 3,4-l-dihydroxyphenyalanine (l-DOPA) receptor」という題名で報告した。今回の報告で、未解決であった、セロトニンシグナル誘発肺血管収縮におけるL-DOPA/GPR143系の関与について検討を行った。その結果、L-DOPAによるセロトニン誘発血管収縮はアドレナリン受容体遮断薬のプラゾシンによって消失する可能性を示唆するデータを得た。

在这项研究中，根据对心血管系统中GPR143角色的分析以及通过遗传修饰动物对GPR143角色的分析进行了研究。 1）据显示，由于添加L-DOPA，苯基肾上腺素诱导的肺血管中的收缩率增加到了优势，并与特定的拮抗剂Dopa-Che进行了部分竞争。另一方面，在单色肺动脉高压模型中，当L-DOPA中苯基磷酸蛋白诱导的耗竭反应的反应发生了变化时，每个血管的反应性都不同，结果是通过L的反应。 - 正常肺血管中其他血管参与者的dopa，尽管羟色胺和乙酰胆碱的反应是通过添加L-DOPA来改变的，但它是独一无二的。这是一个未来的研究主题。另一方面，将GPR143缺失的大鼠应用于单色肺动脉高压模型，以检查野生和表达类型之间的差异。结果，发现与野生大鼠相比，右心室的GPR143不足大鼠在右心室中较轻。基于这些事情，日本药物学会中肺动脉高压模型的发现“右心室过载在单蛋白诱导的肺动脉高压模型RATSL大鼠中减弱。 - 据报道二羟基苯胺（L-DOPA）受体。在本报告中，我们研究了L-DOPA/GPR143系列在5-羟色胺诱导的肺血管中的参与。结果，从肾上腺素受体阻滞剂的张力张力可能消失的可能性中获得了L-DOPA的血清素诱导的血管收缩。

项目成果

Right ventricular overloading is attenuated in monocrotaline-induced pulmonary hypertension model rats with a disrupted Gpr143 gene, the gene that encodes the 3,4-l-dihydroxyphenyalanine (l-DOPA) receptor.

在野百合碱诱导的肺动脉高压模型大鼠中，Gpr143 基因（编码 3,4-l-二羟基苯丙氨酸 (l-DOPA) 受体的基因）受到破坏，右心室超负荷会减弱。

• DOI: 10.1016/j.jphs.2021.11.008
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Pharmacol Sci.
• 作者: Nakano M;Koga M;Hashimoto T;Matsushita N;Masukawa D;Mizuno Y;Uchimura H;Niikura R;Miyazaki T;Nakamura F;Zou S;Shimizu T;Saito M;Tamura K;Goto T;Goshima Y.
• 通讯作者: Goshima Y.