BRAF gene mutation causes hallmarks of cancer associated with tumor microenvironment

BRAF基因突变导致与肿瘤微环境相关的癌症特征

• 批准号: 18K14582
• 负责人: 佐伯 亘平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K14582/
• 关键词: 犬尿路上皮癌; BRAF; COX; 微小環境; NSAIDs; 尿路上皮癌; PGE2; 腫瘍微小環境

申請者らはこれまでに犬尿路上皮癌（UCC）においてBRAF遺伝子変異がERK/MAPKの活性化を介してCOX2発現を誘導する可能性を見出し、当該変異はCOX2を介した炎症環境の誘導を通じて腫瘍の悪性化に関与する新たなタイプのがん遺伝子ではないかと仮説を立てた。そのため本年度はUCC症例検体を用いてCOX1/2,CD3, CD20, MPO, IBA-1, CD8, Foxp3, CD204に関する免疫染色を行い、UCC内における炎症環境と腫瘍の悪性化との関連、並びにCOX発現と炎症環境の相関を調べた。その結果、UCCのステージ進行と腫瘍内の抑制性T細胞浸潤には正の相関があり、またM2型マクロファージ浸潤は負の予後因子であった。このことからUCC進行には癌促進性の炎症環境構築が深く関わっていることが示唆された。またCOX1発現とM2マクロファージ浸潤には正の相関があり、COX2発現と腫瘍内のCD8T細胞及びM2マクロファージ浸潤にはそれぞれ正及び負の相関が認められた。さらに手術前のネオアジュバントNSAIDs治療は腫瘍内に浸潤するCD3細胞、特にCD8細胞の数を増加させた。以上より、UCCの進行に癌促進性炎症環境の構築は非常に重要であり、特にCOX2がその中心的な役割を担っていることが示唆された。今後はBRAF変異並びにMAPK経路の活性度とこれら腫瘍微小環境との関連を解明していく予定である。

申请人以前已经发现，BRAF基因突变可以通过在犬尿皮上癌（UCC）中激活ERK/MAPK诱导COX2表达，并假设该突变是通过诱导COX2介绍的肿瘤恶性转化的一种新型癌症基因。因此，今年使用UCC病例标本对COX1/2，CD3，CD20，MPO，IBA-1，CD8，FOX3，FOX3，FOXP3和CD204进行免疫染色，以研究UCC内炎症环境与肿瘤恶性肿瘤之间的关系，以及Cox表达与炎症环境之间的相关性。结果，UCC的阶段进展与肿瘤内抑制性T细胞侵袭之间存在正相关，而M2型巨噬细胞侵袭是一个负预后因素。这表明，促进癌症的炎症环境的发展与UCC的进展非常重要。此外，COX1表达和M2巨噬细胞侵袭是正相关的，COX2表达和CD8T细胞和M2巨噬细胞在肿瘤中分别呈正相关。此外，手术前的新辅助NSAIDS治疗增加了CD3细胞的数量，尤其是CD8细胞的数量，渗透了肿瘤。从以上，建议建造促进癌症的炎症环境对于UCC的发展极为重要，并且COX2特别起着核心作用。将来，我们计划阐明BRAF突变与MAPK途径的活性与肿瘤微环境之间的关系。