赤血球ATP受容体シグナリングを標的にマラリア感染を防ぐ：耐性のない治療法の確立

通过针对红细胞 ATP 受体信号传导预防疟疾感染：建立无耐药性的治疗方法

基本信息

批准号：
18K08450
负责人：
越野一朗
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08450/
关键词：
マラリア原虫赤血球 cAMP PKAリン酸化マラリア情報伝達感染防御 ATP受容体

项目摘要

これまでの研究成果に基づき、申請当初とは逆である「赤血球内のcAMP濃度の上昇と、それに続く細胞内シグナル伝達経路の活性化は、熱帯熱マラリア原虫の赤血球侵入を抑制する」という仮説の検証を行なっている。赤血球内cAMP濃度上昇はマラリア原虫の赤血球侵入に対して抑制的に働くにも関わらず、阻害剤によるプロテインキナーゼA（PKA）の活性抑制はマラリア原虫の侵入に全く影響を及ぼさなかったことから、PKA以外のcAMPを介したシグナル伝達経路、すなわちExchange protein directly activated by cAMP（EPAC）を介した経路が侵入抑制に関与しているのではないかと推察している。EPACは成熟ヒト赤血球ならびに熱帯熱マラリア原虫の両方に発現していることが分かっているが、遺伝子破壊マラリア原虫を用いた検討から、原虫のEPACは赤血球侵入には必要ないことがPatelらによって報告されている（PLoS Biol. 17: e3000264 (2019)）。したがって、EPACの活性化剤および阻害剤を用いた検証により、マラリア原虫の侵入に果す宿主赤血球のEPACの役割を明らかにすることができると予想され、準備を進めている。2022年度は、新型コロナウイルス感染症対策に起因する講義・実習等の準備、実施にかなりの時間を費やす必要があり、計画通りに研究を進めることができなかった。

基于先前的研究结果，我们已经检验了以下假设：“最初应用的相反是“红细胞中营地浓度的上升以及随后的细胞内信号传导途径的激活将抑制恶性疟原虫的侵袭”。尽管增加的室内cAMP浓度抑制了红细胞的侵袭，但抑制剂抑制蛋白激酶A（PKA）活性对疟原虫寄生虫的侵袭没有影响，但可以推测，除PKA通过PKA通过cAMP以外的其他信号途径，即通过cAMP除外，即cAMP（camp）的传播（EPAC）被刺激（EPAC）。尽管已知EPAC在成熟的人类红细胞和恶性疟原虫中都表达，但使用基因降低的疟疾寄生虫的研究报告说，原生动物EPAC并不需要入侵红细胞（PlosBiol。17：E3000264（2019））。因此，预计使用活化剂和EPAC的抑制剂的验证将揭示EPAC在宿主红细胞中的作用在入侵疟原虫寄生虫中的作用，并进行制剂。在2022年，有必要花费大量时间来准备和实施讲座和实践培训，这是由COVID-19造成的，并且没有按计划进行研究。