糖尿病における進行性腎障害の病態特異的バイオマーカー樹立と修復機構解明

建立病理特异性生物标志物并阐明糖尿病进行性肾损伤的修复机制

• 批准号: 18K08245
• 负责人: 安部 秀斉
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018 至 2020
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08245/
• 关键词: 糸球体硬化; 糸球体用スフェロイド; Smad1; exosome; バイオマーカー; Liquid Biopsy; 糸球体様スフェロイド; 早期老化; 糖尿病性腎症; nephroid; 修復

1. 糖尿病モデルによる病態特異的分子標的治療昨年度までの検討において、各種培養細胞への高血糖、終末糖化産物(AGE)、アンジオテンシンII、H202などによる刺激を行うと、BMP4が誘導されSmadlC末端リン酸化が活性化され、細胞外基質蛋白が増加していた。これら細胞障害を誘導させた状態で糸球体様スフェロイドを用いて有効性が確認されたERK, MAPK, GSK3betaのシグナル阻害剤を添加すると、Smadl Linker部のリン酸化が増加し、Smadlの不活化を認めた。また、Smadl Linker部がリン酸化されたpSmadlLを強制発現させた培養メサンギウム細胞にAGEを添加したところ、Smadl C末端のリン酸化は減少した。Smadl Linker部の活性化は、Smadlの核内移行を抑制するかSmadlの分解を促進させることが示唆された。糖尿病と肥満モデルであるdb/dbマウスへ脂質改善薬を投与すると、pSmadl C末端のリン酸化が抑制され、pSmadl Linker部のリン酸化は増加されることが分かった。また、糸球体病変も抑制された。2. 病態特異的なバイオマーカーのヒトでの臨床的評価・解析前年度までに探索した病態に依存して変化するバイオマーカーを用いて、既に確立している臨床サンプル中の患者尿の測定を行った。昨年度は、exosome中核酸定量を行い糖尿病性腎症の進展予測マーカーを評価した。今年度は、微小変化型、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性腎症を対象に検討を行った。病態に応じてマーカーの変動が異なっており、特定の病態を反映することが示唆された。これまでに複数の侯補マーカーを選定できており、バイオマーカーのパネル化によるLiquid Biopsyでの病態診断ができるようデータを蓄積中である。

1. 利用糖尿病模型进行病理特异性分子靶向治疗 截至去年的研究表明，当用高血糖、晚期糖基化终末产物（AGE）、血管紧张素 II、H202 等刺激各种培养细胞时，会诱导 BMP4 和 Smadl C末端磷酸化被激活并且细胞外基质蛋白增加。当添加 ERK、MAPK 和 GSK3beta 信号抑制剂（已被证明使用肾小球球体有效）来诱导细胞损伤时，Smadl 连接区的磷酸化会增加，并且 Smadl 失活会受到抑制，我承认这一点。此外，当向其中强制表达具有磷酸化Smad1接头区域的pSmad1L的培养的肾小球膜细胞添加AGE时，Smad1 C末端的磷酸化降低。有人建议，Smadl 连接区的激活会抑制 Smadl 核易位或促进 Smadl 降解。结果发现，当对糖尿病和肥胖模型的db/db小鼠施用调脂药物时，pSmadl C末端的磷酸化被抑制，并且pSmadl Linker区域的磷酸化增加。肾小球病变也受到抑制。 2.人类疾病特异性生物标志物的临床评估和分析使用根据前一年发现的疾病状态而变化的生物标志物，对已经建立的临床样本中的患者尿液进行测量。去年，我们进行了外泌体核酸定量并评估了预测糖尿病肾病进展的标志物。今年，我们研究了微小病变型、系膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病。标记物的变化根据病理状况而不同，表明它们反映了特定的病理状况。迄今为止，我们已经能够选择多个互补标记，并且目前正在积累数据，以便使用一组生物标记通过液体活检进行病理诊断。

项目成果

AI時代の病態特異的バイオマーカー -限界と挑戦-

AI时代的病理特异性生物标志物——限制与挑战——

• 发表时间: 2019
• 期刊: BioClinica
• 作者: Nozu Kandai;Yamamura Tomohiko;Horinouchi Tomoko;Nagano China;Sakakibara Nana;Ishikura Kenji;Hamada Riku;Morisada Naoya;Iijima Kazumoto;安部秀斉
• 通讯作者: 安部秀斉

Clinical characteristics associated with 1-year tolvaptan efficacy in autosomal dominant polycystic kidney disease with a wide range of kidney functions

与托伐普坦治疗具有多种肾功能的常染色体显性多囊肾病 1 年疗效相关的临床特征

• DOI: 10.2152/jmi.67.315
• 发表时间: 2020
• 期刊: The Journal of Medical Investigation
• 作者: Murakami Taichi;Nishimura Kenji;Ono Hiroyuki;Ueta Sayo;Shibata Eriko;Kishi Seiji;Tamaki Masanori;Miya Keiko;Shima Hisato;Tashiro Manabu;Inoue Tomoko;Kawahara Kazuhiko;Nagai Kojiro;Abe Hideharu;Minakuchi Jun;Doi Toshio
• 通讯作者: Doi Toshio

Induction of steady-state glomeruloid sphere by self-assembly from human embryonic kidney cells

通过人胚胎肾细胞自组装诱导稳态肾小球球

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.160
• 发表时间: 2019
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Abe Hideharu;Sakurai Akiko;Ochi Arisa
• 通讯作者: Ochi Arisa

糖尿病性腎症の分子病態解明と修復治療法の開発

阐明糖尿病肾病的分子发病机制并开发恢复性治疗

• 发表时间: 2019
• 期刊: 細胞
• 作者: Komaba Hirotaka;Kakuta Takatoshi;Wada Takehiko;Hida Miho;Suga Takao;Fukagawa Masafumi;安部秀斉
• 通讯作者: 安部秀斉

ネフローゼ症候群加療中に腰背部痛、発熱で発症し、DIC傾向を呈した成人水痘の一例

一名成人患水痘，在肾病综合征治疗期间出现腰痛和发烧，并有 DIC 倾向。

• 发表时间: 2020
• 作者: 山口 純代;清水 郁子;西村 賢二;岩城 真帆;上田紗代;柴田 恵理子;田蒔 昌憲;安部 秀斉;長井 幸二郎
• 通讯作者: 長井 幸二郎