Theranosticsの精度と内照射療法時の安全性を向上する放射性薬剤の開発

开发放射性药物，提高治疗诊断的准确性和内部放射治疗期间的安全性

基本信息

批准号：
18K07687
负责人：
大島伸宏
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Health Sciences University of Hokkaido
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、診断 (Diagnosis) と治療 (Therapy) を直結した概念である Theranostics が重要視されており、放射性同位元素 (RI) による標識化合物は Theranostics を体現する手法として高い注目を集め、盛んに研究が行われている。RI 標識化合物を用いる Theranostics の具体例として、神経内分泌腫瘍に高発現するソマトスタチン受容体 (SSTR) を標的とした PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) が知られている。これまでに RI 標識オクトレオチド誘導体の PRRT における有効性が報告されてはきたが、RI 標識オクトレトチド誘導体は投与後早期から、正常な腎臓に対して高い放射能集積を示すことが問題となっている。高い腎放射能集積により診断時には画像診断精度が低下し、治療時には細胞殺傷性の高い放射線による腎被ばくにより腎障害を惹起する。そのため、腫瘍部位へ選択的に集積することはもちろん、既存薬剤で認められる高い腎集積を大幅に低減する新たな薬剤の開発が求められている。これまでに申請者らは、既存の RI 標識オクトレオチド誘導体のアミノ酸配列を修飾することで、腎集積を既存薬剤の50%にまで低減し、腫瘍集積を 4~10 倍に増大する化合物の設計法を見出してきた。令和 2 年度は、平成 30 年度から令和元年度にかけて開発したRI 標識化合物のうち、in vivo で腫瘍/腎集積比を大きく改善した化合物について、その機序解明に向けた細胞実験を実施した。化合物の細胞内への取込み量、細胞の増殖を指標とした検討を実施したが、腫瘍集を増大する要因の発見には至らなかった。今後は SSTR や細胞内タンパク質発現量の変化等を追跡することで、機序解明に向けた情報を獲得できるのではないかと考えている。

近年来，治疗诊断学这一直接连接诊断和治疗的概念受到重视，放射性同位素（RI）标记的化合物作为体现治疗诊断学的方法引起了广泛关注，并且正在积极研究。完毕。使用 RI 标记化合物的治疗诊断的一个具体例子是 PRRT（肽受体放射性核素治疗），其目标是生长抑素受体 (SSTR)，该受体在神经内分泌肿瘤中高度表达。虽然RI标记的奥曲肽衍生物在PRRT中的有效性已有报道，但问题是RI标记的奥曲肽衍生物在给药后的早期阶段就在正常肾脏中显示出高放射性蓄积。肾脏中放射性的高积累降低了诊断期间图像诊断的准确性，并且在治疗期间，肾脏损伤是由于暴露于高细胞杀伤性辐射而引起的。因此，需要开发新的药物，不仅可以选择性地在肿瘤部位蓄积，而且可以显着减少现有药物观察到的高肾脏蓄积。迄今为止，申请人已经开发出一种设计化合物的方法，通过修改我发现的现有RI标记的奥曲肽衍生物的氨基酸序列，该化合物可将肾脏摄取减少至现有药物的50%，并将肿瘤摄取增加4至10倍。 2020财年，我们进行了细胞实验，以阐明2018财年至2019财年开发的RI标记化合物显着改善体内肿瘤/肾脏蓄积比率的机制。以细胞摄取的化合物量和细胞增殖为指标进行研究，但没有发现导致肿瘤质量增加的因素。未来，我们相信通过追踪SSTR和细胞内蛋白表达水平的变化，我们将能够获得有助于阐明其机制的信息。