シナプス間隙コンパートメントの構築機構と機能

突触间隙室的机制和功能

基本信息

批准号：
18K06471
负责人：
浜千尋
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kyoto Sangyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

シナプスはニューロン間の情報伝達を行う場であり、神経機能の中心的な役割を担っている。そのために、歴史的にも非常に多くの研究が進められてきた。しかし、その対象はシナプス前部および後部を主としており、その両者間の隙間であるシナプス間隙の研究は少なく、特に中枢のコリン作動性シナプスのシナプス間隙の解析は進んでいなかった。我々の研究グループは、ショウジョウバエの遺伝子変異のスクリーニングから、脳内のシナプス間隙に局在するHigタンパク質を同定し、それがコリン作動性シナプスに特異的に存在することを明らかにした。また、HigがnAChRの局在を制御していることを示した。HigはCCPドメインを持つ分泌性のタンパク質で、そのシナプス間隙への局在機構の解明が次の問題であった。シナプス間隙には第二のCCPドメインタンパク質であるHaspが存在しており、このHaspがHigの局在に必須であることが判明した。さらに、HigとHaspはシナプス間隙の中で別々の分子コンパートメント（ナノコンパートメント）を形成していることを発見した。このシナプス間隙内におけるナノコンパートメントの成立機構と意義は不明な点が多いが、成立機構に関する知見として、我々が同定した膜タンパク質であるSclampがHaspの間隙への局在に必要であることを見出した。また、hig変異の表現型を抑圧するサプレッサー変異を分離して解析したところ、その変異はnAChRサブユニットのDalpha5をコードする遺伝子内に生じていた。これらの解析から、HigはDalpha5と結合することにより、Dalpha5のエンドサイトシスを介したnAChR局在抑制機構をさらに抑えるという、nAChRのシナプス局在制御モデルを提出した。この研究はthe Journal of Neuroscience誌に受理された（印刷中）。

突触是神经元传输信息并在神经功能中起核心作用的地方。这导致了历史上大量的研究。然而，该主题主要集中于前后突触区域，对突触间隙的研究很少，即它们之间的间隙，并且对中央胆碱能突触中突触间隙的分析尚未进行。我们的研究小组确定了局部果蝇中基因突变的筛查中局部在大脑突触裂口中局部的HIG蛋白，表明它们是在胆碱能突触中特别存在的。这也表明HIG控制着NACHR的定位。 HIG是具有CCP结构域的分泌蛋白，下一个问题是阐明其在突触裂隙中的定位机制。 HASP是第二CCP结构蛋白，存在于突触裂隙中，发现该HASP对于HIG的定位至关重要。此外，我们发现HIG和HASP在突触裂隙中形成了分子隔室（纳米校区）。尽管关于突触裂缝内纳米校区的机制和意义有许多未知数，作为建立机制的发现，我们发现我们确定的膜蛋白SCLAMP是对HASP间隙进行定位所必需的。此外，当分离并分析了抑制抑制基因突变表型的抑制突变时，该突变发生在编码dalpha5（NACHR亚基）的基因中。从这些分析中，我们提出了一个用于控制NACHR突触定位的模型，该模型通过与Dalpha5结合，进一步抑制了通过Dalpha5内吞抑制NACHR定位的机制。这项研究在《神经科学杂志》（印刷中）中得到了接受。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Synaptic cleft protein Hig inhibits endocytosis of an AchR subunit Da5 to regulate AchR clustering

突触裂蛋白 Hig 抑制 AchR 亚基 Da5 的内吞作用来调节 AchR 聚类

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakayama Minoru;Nishimura Osamu;Kuraku Shigehiro;Sone Masaki;Hama Chihiro
通讯作者：
Hama Chihiro

Control of synaptic levels of nicotinic acetylcholine receptor by the sequestering subunit Dalpha5 and secreted scaffold protein Hig

隔离亚基 Dalpha5 和分泌的支架蛋白 Hig 对烟碱乙酰胆碱受体突触水平的控制

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
the Journal of Neuroscience
影响因子：
0
作者：
Minoru Nakayama;Osamu Nishimura;Yuhi Nishimura;Miwa Kitaichi;Shigehiro Kuraku;Masaki Sone;and Chihiro Hama
通讯作者：
and Chihiro Hama

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