Analysis of spatiotemporal heterogeneity in metastatic lung tumors

肺转移肿瘤时空异质性分析

• 批准号: 19K09301
• 负责人: 唐崎 隆弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09301/
• 关键词: 転移性肺腫瘍; 次世代シーケンサー; 遺伝子変異; 時間空間的多様性; クローン進化

本研究の目的は、転移性肺腫瘍に対する新たな治療戦略の構築であった。肺転移を含む遠隔転移に対する最適な治療戦略の構築のためには、転移巣における時間空間的多様性を明らかにし、個々の腫瘍における癌微小環境および免疫逃避メカニズムを描出することが必要である。本研究では肺転移巣および原発巣の手術検体における次世代シーケンシングデータを利用し、腫瘍特異的変異やcopy number variationを解析し、clonal evolutionを推測することを予定していた。またあわせてマウスを用いた動物実験も行い、頑健な評価法・解析法を確立することを予定した。2019年度には、転移性肺腫瘍の手術検体8例を研究用に凍結保存した（直腸癌２例、腎癌１例、甲状腺癌１例、膵癌１例、その他３例）。近年当科では腫瘍がより小さな段階でより低侵襲に切除する取り組みを進めている（触知不能な病変に対するVirtual-assisted lung mapping (VALMAP)併用肺切除等）。当初、腎癌と大腸癌で10例/年程度の転移性肺腫瘍の検体採取を見込んだが、１ｃｍ未満の小病変に対する手術が多く、本研究用検体採取に適した検体はわずかであり、採取症例数が伸びなかった。化学療法によって修飾されたあとの病変に対する手術が増加していることも影響した。そこで、マウス実験の準備も進めつつ、既存の肺癌検体に対する次世代シーケンスデータ解析を進めた。近年肺癌では気腔内進展（spread through air spaces ;STAS)が予後不良因子として注目されている。次世代シーケンスデータを用いたSTASと腫瘍微小環境の解析はこれまで報告がない。扁平上皮癌26例、腺癌65例についてそれぞれ解析を行い、STAS陽性例では免疫関連遺伝子群の発現が低い傾向にあることが認められた。得られた成果を世界肺癌学会や日本肺癌学会で報告した。

本研究的目的是开发一种治疗转移性肺肿瘤的新治疗策略。为了制定包括肺转移在内的远处转移的最佳治疗策略，有必要阐明转移灶的时空多样性，并描述个体肿瘤的癌症微环境和免疫逃逸机制。在这项研究中，我们计划使用肺转移瘤和原发性肿瘤手术标本的下一代测序数据来分析肿瘤特异性突变和拷贝数变异并估计克隆进化。我们还计划用小鼠进行动物实验，以建立稳健的评估和分析方法。 2019财年，冷冻保存8例转移性肺肿瘤手术标本用于研究（直肠癌2例、肾癌1例、甲状腺癌1例、胰腺癌1例、其他3例）。近年来，我们科室一直致力于在肿瘤较小时进行微创切除（例如，对于不可触及的病变，进行肺切除结合虚拟辅助肺标测（VALMAP））。最初，我们预计每年采集约10个肾癌和结直肠癌转移性肺肿瘤的标本，但由于大多数手术都是针对小于1厘米的小病灶，适合这项研究的标本很少，所以我们决定不做收集它们的数量没有增加。对化疗后病变的手术增加也起到了一定作用。因此，在准备小鼠实验的同时，我们对现有肺癌样本进行了下一代序列数据分析。近年来，空气空间传播（STAS）作为肺癌的不良预后因素引起了人们的关注。目前尚未见利用二代测序数据分析STAS和肿瘤微环境的报道。我们分析了26例鳞状细胞癌和65例腺癌，发现STAS阳性病例中免疫相关基因的表达往往较低。世界肺癌协会和日本肺癌协会报告了获得的结果。

项目成果

Clinical Application of Next-generation Sequencing for the Diagnosis of Lung Squamous Cell Carcinoma: Is It Primary or Secondary?

新一代测序在肺鳞状细胞癌诊断中的临床应用：是原发性还是继发性？

• DOI: 10.2169/internalmedicine.3682-19
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 1.2
• 作者: Aizawa Hiroaki;Karasaki Takahiro;Nagayama Kazuhiro;Shinozaki;Aburatani Hiroyuki;Mano Hiroyuki;Nakajima Jun
• 通讯作者: Nakajima Jun

JAK2 Loss Arising From Tumor-Spread-Through-Air-Spaces (STAS) Promotes Tumor Progression by Suppressing CD8+ T Cells in Lung Adenocarcinoma: A Machine Learning Approach

肿瘤通过空气空间传播 (STAS) 引起的 JAK2 丢失通过抑制肺腺癌中的 CD8 T 细胞促进肿瘤进展：一种机器学习方法

• DOI: 10.3346/jkms.2024.39.e16
• 发表时间: 2023-12-22
• 期刊: Journal of Korean Medical Science
• 影响因子: 4.5
• 作者: Soohwan Choi;H. Kim;K. Min;Yung;Jeong;Ji;Un Suk Jung;M. Kwon;Dong;B. Son;J. Pyo;S. K. Ro
• 通讯作者: S. K. Ro

Tumor Spread Through Air Spaces Is Associated with the Non-Inflamed Immune Microenvironment in Lung Squamous Cell Carcinoma

肿瘤通过空气空间扩散与肺鳞状细胞癌的非炎症免疫微环境有关

• 发表时间: 2019
• 作者: Takahiro Karasaki; Yukari Kobayashi; Aya Shinozaki
• 通讯作者: Aya Shinozaki

Clinical Application of Next-generation Sequencing for the Diagnosis of Lung Squamous Cell Carcinoma: Is It Primary or Secondary?

新一代测序在肺鳞状细胞癌诊断中的临床应用：是原发性还是继发性？

• DOI: 10.2169/internalmedicine.3682-19
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 1.2
• 作者: Aizawa Hiroaki;Karasaki Takahiro;Nagayama Kazuhiro;Shinozaki;Aburatani Hiroyuki;Mano Hiroyuki;Nakajima Jun
• 通讯作者: Nakajima Jun

Tumor Spread Through Air Spaces Is Associated with the Non-Inflamed Immune Microenvironment in Lung Squamous Cell Carcinoma

肿瘤通过空气空间扩散与肺鳞状细胞癌的非炎症免疫微环境有关

• 发表时间: 2019
• 作者: Takahiro Karasaki; Yukari Kobayashi; Aya Shinozaki
• 通讯作者: Aya Shinozaki