卵巣における生体ストレス応答の研究：KEAP1-NRF2制御系の不妊への影響

卵巢生物应激反应研究：KEAP1-NRF2调控系统对不孕症的影响

基本信息

批准号：
19K07361
负责人：
松丸大輔
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究においては、雌性への雄性ホルモンの過剰曝露によって起こる多嚢胞性卵胞症候群（PCOS）の発症メカニズムの詳細を明らかにすることを目的としている。特に、卵巣において男性ホルモンシグナルに関連して酸化ストレス応答が生じ、その結果生体の恒常性が損なわれることで疾患の発症に至る可能性を考え、細胞・分子メカニズムの解明を目指した。2022年度は、前年度までの状況に起因する研究活動の遅れを取り戻すことはできず、全体として研究計画に遅れが生じた状況である。本年度の実験としては、前年度、アンドロゲン（男性ホルモン）高産生マウスにおいて、一部の炎症関連遺伝子の発現上昇と、卵胞腔周辺における多量の細胞死を見出したことを受け、酸化ストレスマーカー群の発現解析を行った。そして、酸化ストレス応答タンパク質の一部が強く発現していることを見出した。すなわち、酸化ストレス応答を起点として炎症、細胞死が誘導されている可能性が示唆された。次に、抗酸化剤を用いたアンドロゲン高産生マウスの症状回復実験を行った。その結果として、一定の投与条件において、卵胞腔肥厚の縮小、細胞死の減少、細胞増殖の増加、卵胞におけるホルモン受容体発現の回復など、卵巣症状の回復が明らかとなった。しかしながら、その場合においても卵胞組織内に黄体は観察されなかった。すなわち、排卵の回復には至っていない様子であった。次年度は、排卵の回復に至る条件の探索と、生体応答系であるKEAP1-NRF2制御系の修飾によって病態が改善しうるかの解析、高齢マウスの卵巣で見られる症状の類似点・相違点について解析を行う予定である。

本研究的目的是阐明多囊卵泡综合征（PCOS）的详细发病机制，该综合征是由女性过度暴露雄激素引起的。特别是，我们考虑了卵巢中与雄激素信号一起发生氧化应激反应的可能性，这会损害身体的稳态，导致疾病的发生，并旨在阐明细胞和分子机制。 2022年，我们将无法弥补直到上一年的情况造成的研究活动的延误，研究计划将全面推迟。在今年的实验中，针对前一年在雄激素（雄性激素）产生量较高的小鼠中发现一些炎症相关基因表达增加以及卵泡腔周围大量细胞死亡的发现，我们研究了氧化应激标志物的表达。进行了分析。他们还发现一些氧化应激反应蛋白被强烈表达。换句话说，表明炎症和细胞死亡可能是从氧化应激反应开始诱导的。接下来，我们使用抗氧化剂在高雄激素产生小鼠中进行了症状恢复实验。结果，在某些给药条件下，揭示了卵巢症状的恢复，包括卵泡腔增厚的减少、细胞死亡的减少、细胞增殖的增加以及卵泡中激素受体表达的恢复。然而，即使在这种情况下，在滤泡组织内也没有观察到黄体。也就是说，排卵似乎还没有恢复。明年，我们将探讨导致排卵恢复的条件，分析是否可以通过修改KEAP1-NRF2调节系统这一生物反应系统来改善病理，并研究在排卵中观察到的症状的异同。我们计划对老年小鼠的卵巢进行分析。

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

New Insights into Development of Female Reproductive Tract-Hedgehog-Signal Response in Wolffian Tissues Directly Contributes to Uterus Development

对沃尔夫组织中雌性生殖道刺猬信号反应发育的新见解直接有助于子宫发育

DOI：
10.3390/ijms22031211
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
5.6
作者：
Haraguchi Ryuma;Yamada Gen;Murashima Aki;Matsumaru Daisuke;Kitazawa Riko;Kitazawa Sohei
通讯作者：
Kitazawa Sohei

Evaluation of surgical procedures of mouse urethra by visualization and the formation of fistula

通过可视化和瘘管形成评价小鼠尿道手术过程

DOI：
10.1038/s41598-020-75184-5
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Hyuga Taiju;Hashimoto Daiki;Matsumaru Daisuke;Kumegawa Shinji;Asamura Shinichi;Suzuki Kentaro;Katayama Kei;Nakamura Shigeru;Nakai Hideo;Yamada Gen
通讯作者：
Yamada Gen

NRF2 pathway activation by KEAP1 inhibition attenuates the manifestation of aging phenotypes in salivary glands

KEAP1 抑制激活 NRF2 通路可减轻唾液腺衰老表型的表现

DOI：
10.1016/j.redox.2020.101603
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
11.4
作者：
Wati Sisca Meida;Matsumaru Daisuke;Motohashi Hozumi
通讯作者：
Motohashi Hozumi

Nrf2 Suppresses Oxidative Stress and Inflammation in App Knock-in Alzheimer’s Disease Model Mice.

Nrf2 抑制 App 敲入阿尔茨海默病模型小鼠的氧化应激和炎症。

DOI：
10.1128/mcb.00467-19
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
3)(*Equal contribution) Uruno A*; Matsumaru D*; Ryoke R; Saito R; Kadoguchi S; Saigusa D; Saito T; Saido TC; Kawashima R; Yamamoto M.
通讯作者：
Yamamoto M.

KEAP1-NRF2系制御による健康長寿.

通过调节 KEAP1-NRF2 系统实现健康长寿。