特定のT細胞サブセットによる中枢神経障害の解明

阐明特定 T 细胞亚群引起的中枢神经系统疾病

基本信息

批准号：
19K06918
负责人：
武井陽介
金额：
$ 2.83万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Th17細胞はインターロイキン（IL）-17Aを産生するT細胞のサブセットである。最近の研究では、妊娠母体中の血清中のIL-17Aの増加が胎児脳の脳発達障害や出生後の認知機能障害を引き起こし、自閉スペクトラム症などの精神・神経系疾患の病態に関与していることが示されている。 Th17細胞の分化に不可欠な転写因子であるRORγtを過剰発現するトランスジェニックマウス（RORγtTgマウス）の脳の変化を調べたところ、ミクログリアの密度が海馬歯状回で著名に低下していることが判明した。一方、NMDA受容体サブユニット２A, ２B, PSD-95, PSD-93などのシナプスに局在するタンパク質のレベルに有意差は認められず、新規物体探索テストでも有意差は認められなかった。一方、マウス胎児の側脳室にリコンビナントIL-17を微量注入したところ大脳皮質ミクログリアが活性化され、多くのミクログリアがアメボイド型に変化すると共に局在も変化することを見出した。以上により、IL-17Aを介した免疫反応のターゲット細胞はミクログリアであるが、IL-17Aのミクログリアに対する作用はコンテクストにより差異があり背景に複雑な制御機構の存在を予想させる。更に我々はマウスに二本鎖RNAであるPolyI:Cを投与しサイトカイン産生を増強すると神経伝達物質受容体を輸送する分子モーターKIF17が上昇することも明らかにした（投稿中）。以上から、既に自己免疫疾患の治療薬として確立されているIL-17Aの抗体等を、精神・神経系の病気の予防・治療に応用する可能性が今後期待されるが、同時にIL-17Aの作用機構の詳細を精査することも重要であることがわかった。

Th17 细胞是产生白细胞介素 (IL)-17A 的 T 细胞亚群。最近的研究表明，孕妈妈血清中IL-17A的增加会导致胎儿大脑发育障碍和产后认知功能障碍，并参与自闭症谱系障碍等精神和神经系统疾病的病理过程。已证明当检查过度表达 RORγt（Th17 细胞分化所必需的转录因子）的转基因小鼠（RORγtTg 小鼠）的大脑变化时，我们发现海马齿状回中的小胶质细胞密度显着降低。另一方面，NMDA受体亚基2A、2B、PSD-95和PSD-93等突触蛋白的水平没有观察到显着差异，并且在新物体搜索测试中也没有观察到显着差异。另一方面，我们发现，当我们将重组IL-17显微注射到小鼠胎儿的侧脑室时，皮质小胶质细胞被激活，许多小胶质细胞变成了阿米巴型，并且它们的定位也发生了变化。综上所述，IL-17A介导的免疫反应的靶细胞是小胶质细胞，但IL-17A对小胶质细胞的影响因环境而异，这使我们预测存在复杂的调节机制。此外，我们发现，当给小鼠施用双链 RNA PolyI:C 来增强细胞因子的产生时，KIF17（一种运输神经递质受体的分子马达）会增加（目前已提交）。基于上述，预计已经被确定为自身免疫性疾病治疗剂的IL-17A抗体可应用于精神和神经系统疾病的预防和治疗，并且还被发现具有重要的研究意义。作用机制的细节。

项目成果

期刊论文数量（47）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Elevated maternal retinoic acid-related orphan receptor-γt enhances the effect of polyinosinic-polycytidylic acid in inducing fetal loss

母体视黄酸相关孤儿受体-γt升高增强聚肌胞苷酸诱导胎儿流产的作用

DOI：
10.1538/expanim.19-0038
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
2.4
作者：
Tome Saki;Sasaki Tetsuya;Takahashi Satoru;Takei Yosuke
通讯作者：
Takei Yosuke

Kif1c regulates osteoclastic bone resorption as a downstream molecule of p130Cas

Kif1c 作为 p130Cas 的下游分子调节破骨细胞骨吸收

DOI：
10.1002/cbf.3476
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
3.6
作者：
Kobayakawa Miki;Matsubara Takuma;Mizokami Akiko;Hiura Fumitaka;Takakura Nana;Kokabu Shoichiro;Matsuda Miho;Yasuda Hisataka;Nakamura Ichiro;Takei Yosuke;Honda Hiroaki;Hosokawa Ryuji;Jimi Eijiro
通讯作者：
Jimi Eijiro

Mechanism of dendritic spine localization of myosin ld, a risk gene product for autism spectrum disorder

自闭症谱系障碍风险基因产物肌球蛋白ld的树突棘定位机制