The study to establish animal models and molecular insight of targeted therapy drugs associated osteonecrosis of the jaw

颌骨骨坏死动物模型建立及靶向治疗药物分子洞察研究

基本信息

批准号：
19K10286
负责人：
天野克比古
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Okayama University (2022)Osaka University (2019-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

外科的切除や放射線化学療法という従来の癌治療に加え、近年導入されている分子標的薬である血管新生阻害薬、Anti-VEGF抗体やTyrosine kinaseinhibitors(TKIs) では抗腫瘍効果を示す一方、口腔副作用として顎骨壊死が報告されている。顎骨壊死は破骨細胞機能を抑制するBisphosphonate製剤や抗RANKL抗体という骨修飾薬に関連することが分かっているが、Anti-VEGF抗体やTKIsがそれを発症させる機序は十分に解明されておらず、生物学的実験モデルは確立されていない。本研究では破骨細胞特異的VEGFシグナル欠損マウス (LysM-Cre;VEGFR2 e3loxp/ e3loxp) を作成すること、骨修飾薬にTKIsを投与するマウスを作成すること、そして各々で抜歯モデルを作成し顎骨壊死発症の有無を検討することを計画した。前者の遺伝子組み換えマウスの作成については昨年度と同様に搬入には至っていない。一方、骨修飾薬にTKIsを投与するマウスを作成する実験をすすめており、対照群、Bisphosphonate製剤であるゾレドロン酸腹腔内注射群、TKIsであるスニチニブリンゴ酸塩経口投与群、ゾレドロン酸＋スニチニブリンゴ酸塩投与群の4グループの作成を行った。そして4グループ各々で上顎の片側臼歯の抜歯術を実施し、治癒を評価した。試料採取時点で動物をSacrificeし頭蓋顎顔面部を摘出した。その後、抜歯後の上皮化やマイクロCTを用いた骨性治癒の評価を行った。またゾレドロン酸の骨代謝への効果を確認するため、膝関節を含む下肢を採取し、4グループ各々で骨端軟骨に連続する柱状骨の評価も行った。

除了传统的癌症治疗称为手术切除和放射化疗外，近年来引入的血管新药还具有抗VEGF抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIS），同时表明抗肿瘤作用，但也表明了口腔副作用。已有报道。众所周知，Jawbone坏死与称为双膦酸盐制剂的骨骼药物有关，抑制骨细胞功能，但抗VEGFF抗体和TKIS发作的机制已完全阐明。已建立。在这项研究中，创建小鼠不足的小鼠（lysm-cre; vegfr2 e3loxp/ e3loxp），创建一种在骨骼装饰药物中施用tkis的小鼠，并制定我们计划是否要考虑将其提取牙齿。。以前的遗传修饰小鼠尚未像去年那样引入。另一方面，我们建议一个实验来创建一种将TKI的小鼠用于骨骼装饰的小鼠，而对比组，双膦酮在 - 骨 - 骨 - 分层组，TKIS，TKIS，TKIS，TKIS，TKIS，TKIS，一组偷偷摸摸的硝酸苯甲酸，正在硝化硝酸唑来裔酸 +尼希尼带来了四组酸给药组。每组四组在上颌骨上进行了摩尔的牙齿拔牙，并评估了愈合。在采集样品时，动物是牺牲的，颅骨钳口被移开。之后，评估了拔牙后的上皮和使用微CT骨骼愈合的上皮。为了确认对唑来膦酸的骨代谢的影响，收集了含有膝关节的下肢，并评估了四个组中的每一组连续柱骨骼。