卵胞の成熟と絨毛細胞分化を制御する新たな共通因子Hippo経路の分子機構の解明

阐明控制卵泡成熟和滋养细胞分化的新共同因子Hippo通路的分子机制

• 批准号: 19K09777
• 负责人: 水谷 哲也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fukui Prefectural University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09777/
• 关键词: YAP; TAZ; 絨毛細胞; 顆粒膜細胞; 胎盤; 栄養膜幹細胞; 合胞体栄養膜細胞; TEAD; 卵巣; Hippo経路

Hippo pathwayは、細胞増殖や器官サイズを制御するシグナル伝達系として明らかになっている。Hippo pathwayによるシグナルは、最終的に転写共役因子YAP/TAZの活性を制御することで様々な遺伝子の発現を調節している。我々は、絨毛細胞由来BeWo細胞やヒト栄養膜幹細胞を用いた解析より、YAP/TAZは細胞性栄養膜(Cytotrophoblast: CT)細胞の維持に必須であり、これらの活性低下が合胞体栄養膜(Syncytiotrophoblast: ST)細胞への分化に重要であることを明らかにしている。そこで正常妊婦のCT細胞においてもYAP/TAZの活性低下がST細胞への分化に重要であるかを明らかにするため、初代培養CT(pCT)細胞を用いて検討した。インフォームドコンセントが得られた正常妊婦胎盤よりpCT細胞を単離し初代培養を行った。pCT細胞は時間経過によりST細胞へと分化することが明らかになっている。そこでpCT細胞に恒常性活性化型YAP（YAP-5SA）を導入しST細胞特異的遺伝子の発現を検討した。その結果、YAP-5SAの導入により多くのST細胞特異的遺伝子の発現が抑制されることから、初代培養系においてもST細胞への分化にはYAP/TAZ活性の低下が重要だと考えられた。また、卵巣顆粒膜細胞KGN細胞を用いてYAP/TAZノックダウンによるエストロゲン産生に対する影響についても検討した。その結果、cAMP刺激のない状態でもYAP/TAZノックダウンによってエストロゲンの産生が顕著に促進されることが明らかとなった。このように、YAP/TAZの活性が機能的にも重要であることが明らかとなった。以上の結果から、YAP/TAZは卵巣と胎盤における機能調節に重要な役割を担っていることが示された。

河马途径已被确定为控制细胞增殖和器官大小的信号系统。河马途径的信号最终通过控制转录耦合因子YAP/TAZ的活性来调节各种基因的表达。我们已经揭示了YAP/TAZ对于维持细胞营养细胞（CT）细胞至关重要，并且这些活性减少对于分化为合成肌细胞（ST）细胞至关重要。因此，为了阐明YAP/TAZ活性的降低对于分化正常孕妇的ST细胞是否重要，研究了原发性培养的CT（PCT）细胞。从已知同意的正常孕妇的胎盘中分离出PCT细胞，并进行了原发性培养。已经表明，随着时间的推移，PCT细胞会分化为ST细胞。因此，将稳态激活的YAP（YAP-5SA）引入PCT细胞中，并研究了ST细胞特异性基因的表达。结果，YAP-5SA的引入抑制了许多ST细胞特异性基因的表达，并且人们认为降低YAP/TAZ活性对于在原代培养系统中分化为ST细胞很重要。此外，还使用卵巢颗粒细胞KGN细胞研究了YAP/TAZ敲低对雌激素产生的影响。结果，据表明，即使没有cAMP刺激，YAP/TAZ敲低也会显着促进雌激素的产生。因此，已经揭示了YAP/TAZ的活性在功能上很重要。以上结果表明，YAP/TAZ在调节卵巢和胎盘的功能中起重要作用。

项目成果

Inhibition of YAP/TAZ-TEAD activity induces cytotrophoblast differentiation into syncytiotrophoblast in human trophoblast

• DOI: 10.1093/molehr/gaac032
• 发表时间: 2022-09-29
• 期刊: MOLECULAR HUMAN REPRODUCTION
• 影响因子: 4
• 作者: Mizutani，Tetsuya;Orisaka，Makoto;Yoshida，Yoshio
• 通讯作者: Yoshida，Yoshio

絨毛細胞の分化制御因子YAP/TAZ-TEADの発現とその役割

滋养层细胞分化调节因子YAP/TAZ-TEAD的表达及作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Maeno Mitsuo;Mizutani Tetsuya;Tsuyoshi Hideaki;Yamada Shizuka;Ishikane Shin;Kawabe Shinya;Nishimura Kengo;Yamada Masami;Miyamoto Kaoru;Yoshida Yoshio;水谷 哲也，折坂 誠，宮崎 有美子，森近 梨里子，上坂 美紀，吉田 好雄
• 通讯作者: 水谷 哲也，折坂 誠，宮崎 有美子，森近 梨里子，上坂 美紀，吉田 好雄

Copper content in ascitic fluid is associated with angiogenesis and progression in ovarian cancer

腹水中的铜含量与卵巢癌的血管生成和进展相关

• DOI: 10.1016/j.jtemb.2021.126865
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Trace Elements in Medicine and Biology
• 影响因子: 3.5
• 作者: Onuma Toshimichi;Mizutani Tetsuya;Fujita Yuko;Yamada Shizuka;Yoshida Yoshio
• 通讯作者: Yoshida Yoshio

子宮肉腫と子宮筋腫を鑑別するバイオマーカーの同定と新たな測定法の開発

鉴定生物标志物并开发新的测量方法来区分子宫肉瘤和子宫肌瘤

• 发表时间: 2020
• 作者: Maeno Mitsuo;Mizutani Tetsuya;Tsuyoshi Hideaki;Yamada Shizuka;Ishikane Shin;Kawabe Shinya;Nishimura Kengo;Yamada Masami;Miyamoto Kaoru;Yoshida Yoshio;水谷 哲也，折坂 誠，宮崎 有美子，森近 梨里子，上坂 美紀，吉田 好雄;水谷 哲也，折坂 誠，宮崎 有美子，森近 梨里子，上坂 美紀，吉田 好雄;甕加央梨，大町晃，櫻井玲依，青木亮太，佐藤澄恵，中川詞雄，内山陽介，岡庭隼，森田晶人，日下田大輔，井上真紀，亀田高志，岩瀬明，水谷哲也，安部由美子;水谷 哲也，前野 光生，津吉 秀昭，山田 しず佳，西村 研吾，吉田 好雄;水谷 哲也，津吉 秀昭，山田 しず佳，吉田 好雄;水谷 哲也，前野 光生，津吉 秀昭，山田 しず佳，西村 研吾，吉田 好雄
• 通讯作者: 水谷 哲也，前野 光生，津吉 秀昭，山田 しず佳，西村 研吾，吉田 好雄

子宮肉腫と子宮筋腫を鑑別する新たなバイオマーカーの同定

鉴定出区分子宫肉瘤和子宫肌瘤的新生物标志物

• 发表时间: 2020
• 作者: Maeno Mitsuo;Mizutani Tetsuya;Tsuyoshi Hideaki;Yamada Shizuka;Ishikane Shin;Kawabe Shinya;Nishimura Kengo;Yamada Masami;Miyamoto Kaoru;Yoshida Yoshio;水谷 哲也，折坂 誠，宮崎 有美子，森近 梨里子，上坂 美紀，吉田 好雄;水谷 哲也，折坂 誠，宮崎 有美子，森近 梨里子，上坂 美紀，吉田 好雄;甕加央梨，大町晃，櫻井玲依，青木亮太，佐藤澄恵，中川詞雄，内山陽介，岡庭隼，森田晶人，日下田大輔，井上真紀，亀田高志，岩瀬明，水谷哲也，安部由美子;水谷 哲也，前野 光生，津吉 秀昭，山田 しず佳，西村 研吾，吉田 好雄;水谷 哲也，津吉 秀昭，山田 しず佳，吉田 好雄
• 通讯作者: 水谷 哲也，津吉 秀昭，山田 しず佳，吉田 好雄