脳動脈瘤破裂機構解明へ向けた分子生物学的・血行力学的統合解析と新規薬剤治療の開拓

综合分子生物学和血流动力学分析及新药治疗开发，阐明脑动脉瘤破裂机制

• 批准号: 19K09496
• 负责人: 中山 若樹
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09496/
• 关键词: 脳動脈瘤; 動物モデル; くも膜下出血; 壁在血栓; 脳動脈瘤破裂; 脳動脈瘤壁在血栓; 流体解析; 脳動脈瘤動物モデル

本研究は、脳動脈瘤の動物モデルによる組織学的解析によって、脳動脈瘤の破裂機構を解明することを目的とするものである。そのためには容易に破裂し得る大型の動脈瘤を有するモデルが必要である。その第一段階として、従来の脳動脈瘤動物モデルの作成手法に改変を加え、易破裂大型脳動脈瘤モデルを確立した。具体的には、1) 8週齢の雌性SD-ratに対して両側腎動脈分枝結紮および両側卵管結紮と片側内頚動脈結紮および対側の外頚動脈・翼突口蓋動脈の結紮を施行（閉経後女性の血行力学的負荷が増した状態を模倣）、2) 高塩分給餌による高血圧誘導、3) 3-amino propionitrileを1週間毎に定期的に腹腔内投与して飼育することにより、85.2%の確率で主に後交通動脈部の大型脳動脈瘤を誘導することに成功した。動脈瘤の病理組織学的・免疫組織学的解析を行うと、壁薄い部分のほか、むしろ炎症細胞の集族を伴う肥厚した部分を認め、その内壁面の血栓形成や内皮下の壁内出血を認めた。我々の先行研究であるヒト破裂脳動脈瘤の病理組織解析に照らせば、そうした動脈瘤壁の過剰な炎症反応が、壁在血栓や壁内出血と相まって壁組織の崩壊に至り、動脈瘤破裂を呈するという機転が推察された。この破裂機構予測を証明すべく、また破裂を予防する薬剤治療の開拓に繋げるべく、上記のラット易破裂大型動脈瘤モデルを用いて薬剤投与実験を行った。壁在血栓形成が過剰な炎症反応を助長すると仮定し、それを抑制する目的で抗血小板剤を投与してモデル飼育を行い、頭蓋底主幹動脈を採取して薬剤非投与群と比較する実験を行った。あいにく総計80個体のモデル作成で行った中では動脈瘤の誘導率、壁在血栓形成状況、破裂率には差異を見出すことはできなかった。しかし今後将来、個体数の増加や他の薬剤投与の試行によって、破裂機構の抑制に寄与できる薬剤の発見につながるものと期待される。

这项研究旨在使用脑动脉瘤动物模型通过组织学分析来阐明脑动脉瘤的破裂机制。这需要一个具有大型动脉瘤的模型，可以轻松破裂。作为第一步，我们通过修改创建脑动脉瘤动物模型的常规方法来创建一个易于破裂的大脑动脉瘤的模型。具体而言，1）双侧肾动脉结扎，双侧管结扎，单方面的颈内动脉连接以及对侧颈外动脉和翼状动脉结扎（模仿妇女的血液动力学负荷增加的较高的较高效应），2）定期诱导血液动力学负荷，2）3-2）每周进行腹膜内的管理，在85.2％的时间内，我们成功地诱导了大型脑动脉瘤，主要是在后沟通动脉中。动脉瘤的组织病理学和免疫组织化学分析表明，除了薄壁外，还具有炎症细胞的收集增厚区域，以及内壁表面上的血栓形成和壁内出血性下皮内壁内膜内壁出血。鉴于我们先前的研究，人类破裂的脑动脉瘤的组织病理学分析可以推断出，动脉瘤壁的过度炎症反应与壁血栓和壁内出血相结合，导致壁组织的崩溃，导致动脉瘤破裂。为了证明这种破裂机制预测并开发药物治疗以防止破裂，使用上述大鼠易于破裂的大型动脉瘤模型进行了药物给药实验。假设形成围墙的血栓会鼓励过度的炎症反应，我们进行了一个模型，用抗翼型饲养来抑制这种情况，然后对颅底的主要动脉进行采样，并将其与没有药物给药的组进行了比较。不幸的是，在总共80个个体创建的模型中，我们发现动脉瘤诱导率，壁血栓形成或破裂速率没有差异。但是，预计将来，人口数量的增加和尝试使用其他药物的尝试将导致发现可以抑制破裂机制的药物。

项目成果

Induction of large cerebral aneurysms by intraperitoneal administration of β-aminopropionitrile fumarate in male rats

腹腔注射β-氨基丙腈富马酸盐诱导雄性大鼠大脑动脉瘤

• DOI: 10.23736/s0390-5616.19.04819-7
• 发表时间: 2020
• 期刊: J Neurosurg Sci
• 影响因子: 1.9
• 作者: Shimoda Y;Nakayama N;Moriwaki T;Abumiya T;Kawabori M;Kurisu K;Gekka M;Hokari M;Ito Y;Houkin K
• 通讯作者: Houkin K

破裂内頚動脈前壁血豆状動脈瘤

颈内动脉破裂前壁血样动脉瘤

• 发表时间: 2020
• 作者: Shimoda Y;Nakayama N;Moriwaki T;Abumiya T;Kawabori M;Kurisu K;Gekka M;Hokari M;Ito Y;Houkin K;中山若樹，数又研，杉山拓，月花正幸，伊藤康裕，穂刈正昭，寳金清博
• 通讯作者: 中山若樹，数又研，杉山拓，月花正幸，伊藤康裕，穂刈正昭，寳金清博

前交通動脈瘤クリッピング術 （新MS NOW 脳動脈瘤 - 専門医になるための基本ポイント）

前交通动脉瘤夹闭手术（新 MS NOW 脑动脉瘤 - 成为专家的基本要点）

• 发表时间: 2019
• 作者: Shimoda Y;Nakayama N;Moriwaki T;Abumiya T;Kawabori M;Kurisu K;Gekka M;Hokari M;Ito Y;Houkin K;中山若樹，数又研，杉山拓，月花正幸，伊藤康裕，穂刈正昭，寳金清博;中山若樹（菊田健一郎 編）
• 通讯作者: 中山若樹（菊田健一郎 編）