微小管ダイナミクスに関わるKIF20Bの機能解析と乳癌幹細胞の新規治療への展開

KIF20B 参与微管动力学的功能分析和乳腺癌干细胞新疗法的开发

• 批准号: 19K09044
• 负责人: 大西 隆之
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka Butsuryo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09044/
• 关键词: がん幹細胞; 乳がん; シグナル伝達経路; 癌幹細胞; がん幹細胞; 乳がん; シグナル伝達経路; 癌幹細胞

本研究では癌幹細胞の様に増殖速度が低下するキネシンタンパクのKIF20B遺伝子変異に着目して、癌幹細胞の細胞分裂や増殖の鍵となる因子を同定することを目的とする。KIF20Bの遺伝子の変異は増殖速度の減少と多核細胞の増加の表現型を示したことから、癌幹細胞の発生や進展に関わる変異であるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、まずKIF20B変異遺伝子を発現する多核細胞で癌幹細胞の特徴・性質を調べ、癌幹細胞を分離する系を確立する。次に次世代シーケンサーによるRNA-seq解析を行い、多核の癌幹細胞の増殖や維持に関わる候補遺伝子群を同定し、分子機構の解明を目指す。そして同定した遺伝子群の中で癌幹細胞の増殖能を高め、抗癌剤感受性になる鍵となる遺伝子群を同定することを目指す。これまでの研究でKIF20B変異遺伝子を発現する細胞では、細胞分裂の過程に機能的な欠損が認められ、細胞分裂の過程においてKIF20Bが重要な機能を担うことが示唆された。この不完全な細胞分裂とがん幹細胞化との関連性について調べているが、がん幹細胞化へのシグナル伝達経路は確定するに至っていない。本年度はKIF20B変異遺伝子を発現する細胞の特徴をさらに調べ、細胞分裂異常や染色体の分配異常が起こっていることまでは明らかにしたが、KIF20B変異遺伝子を発現する細胞を分離し確立する系の構築までは至っていない。来年度はRNA-seq解析を行い、KIF20B変異遺伝子ががん幹細胞化へ向かうシグナル伝達経路やがん幹細胞の増殖・維持に関わる候補遺伝子群の同定を目指すと共に、KIF20B変異遺伝子のノックインマウスを作製し、生体内での機能解析を目指す。

这项研究的重点是驱动蛋白蛋白中的KIF20B基因突变，这些蛋白会减慢癌症干细胞的生长速率，并旨在鉴定癌症干细胞的细胞分裂和增殖的关键因素。由于KIF20B基因中的突变显示出降低的生长速率和增加多核细胞的表型，因此我们假设它们是参与癌症干细胞发展和发育的突变。为了检验这一假设，我们首先研究了用表达KIF20B突变基因的多核细胞的癌症干细胞的特征和特性，并建立了一种用于分离癌症干细胞的系统。接下来，使用下一代测序仪进行RNA-seq分析，以鉴定参与多核癌干细胞增殖和维持的候选基因，并旨在阐明分子机制。目的是确定一组基因，这些基因是提高癌症干细胞增殖能力并易于抗癌药物的关键的基因。先前的研究表明，在细胞分裂期间表达KIF20B突变基因的细胞中的功能缺陷，表明KIF20B在细胞分裂过程中起重要功能。尽管已经研究了这种不完全的细胞分裂与癌症干细胞形成之间的关联，但尚未确认癌症干细胞形成的信号传导途径。今年，我们进一步研究了表达KIF20B突变基因的细胞的特征，表明已经发生了细胞分裂异常和染色体分布异常，但我们尚未建立一个分离并建立表达KIF20B突变基因的细胞的系统。明年，将进行RNA-seq分析，以识别信号传导途径，其中KIF20B突变基因针对癌症干细胞和参与癌症干细胞增殖和维持的候选基因，并为KIF20B突变基因创建敲击小鼠，并在体内分析功能分析。