マスト細胞を標的としたアレルギー疾患根治法の創出に向けたHRFの分子基盤解明

阐明 HRF 的分子基础，以创造针对肥大细胞的过敏性疾病的治疗方法

• 批准号: 19K08920
• 负责人: 笠倉 和巳
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08920/
• 关键词: マスト細胞; アレルギー; HRF; 喘息; IgE; マスト細胞; アレルギー; HRF; 喘息; IgE

ヒスタミン遊離因子（histamine-releasing factor: HRF）がある種のIgE (HRF反応性IgE)と結合し、これを受容体として、このIgEの結合しているマスト細胞を活性化する。しかし、HRFが細胞から分泌される機序の詳細は解明されていなかった。そこで、外界から侵入するアレルゲンに曝されている肺上皮細胞に着目し、HRFの分泌機序について解析し、以下4点を明らかにした。① アレルゲン、炎症時に産生されるサイトカイン、ATPなどの刺激や物理的な細胞傷害により肺上皮細胞からHRF分泌が誘導される。② House dust mite (HDM)により誘導されるHRFには、単量体HRF、マスト細胞の活性化能を持つSS結合で形成された2量体に加えて、より高分子量の多量体も存在する。③ 喘息の増悪因子であるライノウイルス (RV)感染した肺上皮細胞から大量に多量体HRFが分泌される。④ 定常時の鼻洗浄液には多量体HRFが存在し、RV感染により喘息が悪化した患者ではこの多量体HRF濃度とHRF反応性IgE抗体価が上昇する。以上より、HRFは、宿主が危険に曝された際にいちはやく周囲の細胞に働きかけ免疫応答を始動させる能力を有する因子（alarmin）であると結論できる。すなわち今まで知られていなかった、アレルギー疾患におけるHRFの新たな機能を提示することができた。さらに、HRFは単量体および2量体のみならず、高分子量の多量体を形成すること、また、喘息の増悪時に多量体HRF量が増加することが示された。

组胺释放因子（HRF）与一种类型的IgE（HRF反应IgE）结合，该IgE充当激活与该IgE结合的肥大细胞的受体。但是，尚未阐明HRF被细胞分泌的机制。因此，我们专注于暴露于侵入外部世界的过敏原的肺上皮细胞，并分析了HRF的分泌机理，揭示了以下四个点。 1）由于过敏原，炎症，ATP和物理细胞损伤过程中产生的细胞因子刺激，从肺上皮细胞诱导了HRF分泌。 2）除了具有激活肥大细胞的SS键形成的单体HRF和二聚体外，HRF还具有较高的分子量多聚体。 ③大量多聚体HRF从鼻病毒（RV）分泌，这是加剧哮喘的因素。 ④多聚体HRF存在于稳态鼻腔灌洗溶液中，并且在RV感染，多聚体HRF浓度和HRF反应IgE IgE抗体滴度增加的患者中，哮喘患者的哮喘恶化。从上述过程中，可以得出结论，HRF是一种警报，具有快速与周围细胞相互作用并在宿主暴露于危险时触发免疫反应的能力。换句话说，有可能在过敏性疾病中提出HRF的新功能，直到现在。此外，已经表明，HRF不仅形成单体和二聚体，而且形成高分子量多聚体，并且在加剧哮喘的情况下，多聚体HRF的量增加。