CCN2機能制御による慢性・急性腎障害の新規治療薬の開発

通过控制CCN2功能开发慢性和急性肾损伤新治疗药物

基本信息

批准号：
19K08731
负责人：
井上勉
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08731/
关键词：
慢性腎臓病 CCN2 腎線維化線維化 focal adhesion kinase

项目摘要

【研究の目的】本研究は慢性腎臓病の新規治療薬の開発を最終目的とした基礎研究である。その過程として本研究計画では、我々のこれまでの研究成果から明らかとなった「活性化尿細管上皮細胞が産生するCCN2（旧称：connective tissue growth factor）の線維化促進作用」の詳細を検討し、新規治療薬候補の検討と、治療介入点を明らかにすることを目標としている。昨年度の研究成果を引き継ぎ、本年度も当初の研究計画通りに研究を進めた。【当該年度の実績の概要】腎臓の尿細管上皮細胞が活性化して産生するCCN2が、同細胞上のintegrin／FAK（forcal adhesion kinase）を介して、Akt/GSK3β（glycogen synthase kinase 3β）/β-cateninのシグナル伝達系を動員することで、慢性腎臓病における腎線維化を促進する機序を明らかにしてきた。今年度からは、マウス慢性腎臓病モデルを作成し、同経路の阻害薬を投与して抗線維化形質を再現可能か（我々が同定した経路が新規治療薬開発のターゲットとなり得るか）検証を開始した。3つの異なるマウス慢性腎臓病モデル（片側尿管結紮モデル、アデニン腎症モデル、片側虚血再灌流モデル）にβ-catenin阻害薬であるICG-001を投与して経時的に腎臓を摘出（最長2か月間）、腎線維化の進行度合いを組織学的に評価し、さらにRT-PCRで関連遺伝子群（細胞外基質および線維化促進性サイトカイン類）の発現変化を検討する。

[研究的目的]这项研究是一项基础研究，其最终目的是为慢性肾脏疾病开发新的治疗方法。作为一个过程，该研究计划旨在研究“ CCN2（以前称为结缔组织生长因子）由活化的管状上皮细胞产生的纤维化作用（以前称为结缔组织生长因子）的细节，如我们先前的研究结果所揭示的，并研究了新的潜在治疗药物并阐明了这些潜在的治疗药物并阐明了这些方法。在接管了去年的研究结果之后，该研究是根据原始研究计划于今年进行的。 [一年的性能摘要] CCN2通过肾小管上皮细胞激活而产生的机制招募了Akt/GSK3β（糖原合酶3β）/β-catenin蛋白通过整合蛋白/FAK（forcal胶结酶）在同一机构上，该机构在同一机构上，该机构在同一机构上均在同一机构上，clarsied carlied carlied clarsied clare carlied carlied Kinase carlied clare clare2由肾小管上皮细胞的激活产生，可促进慢性肾脏疾病中的肾纤维化。从今年开始，我们已经开始创建小鼠慢性肾脏疾病模型，并通过管理同一途径的抑制剂来验证是否可以再现抗纤维化特征（我们确定的途径是否可以成为开发新治疗剂的目标）。 Three different mouse chronic kidney disease models (unilateral ureteral ligation model, adenine nephropathy model, and unilateral ischemia-reperfusion model) are administered to the β-catenin inhibitor ICG-001 to remove the kidney over time (up to 2 months), and the progression of renal fibrosis is histologically is evaluated, and the changes in expression of related gene groups (extracellular matrix RT-PCR检查和纤维化细胞因子）。