メガリンを基盤とするα-klotho、FGF23による新規リン代謝調節機構の解明

阐明基于巨蛋白的 α-klotho 和 FGF23 的新型磷代谢调节机制

基本信息

批准号：
19K08674
负责人：
桑原頌治
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The University of Shiga Prefecture
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性腎臓病患者における血中リン濃度高値は生命予後を規定する因子である。そのため慢性腎臓病患者の血中リン濃度管理は重要な課題であるが、その調整機序はいまだに不明な点が多い。本研究課題では、腎臓の近位尿細管細胞に発現するエンドサイトーシス受容体であるメガリンを基盤とする新たな腎臓のリン代謝調節機構を明らかにすることが目的である。これまでに、このメガリンを欠損するマウスではリン代謝調節に関与する因子の代謝が変化していることを明らかにしてきた。特に老化関連因子であるアルファklothoの代謝に注目して研究を行った結果、多くのタンパク質の取り込みに関与するメガリンがアルファklothoの取り込みにも関与している可能性を発見した。アルファklothoは腎臓の遠位尿細管に強い発現を示すが、一方で腎臓におけるリン代謝は主に近位尿細管で行われるという、場所の矛盾を解き明かす発見である可能性がある。遠位尿細管に発現するアルファklothoは細胞外領域が切断され、血中を循環している。本研究課題の発見では、この血中の遊離型アルファklothoが糸球体をろ過した後に、メガリンを介して近位尿細管細胞でトラップもしくはエンドサイトーシスされる機序を明確にしたものである。またリンの再吸収に重要な役割を果たすリン輸送体、NaPi2aは必要に応じて近位尿細管細胞の膜表面からエンドサイトーシスされる機序が示されており、そのエンドサイトーシスにメガリンが関与する機序がある。本研究では、近位尿細管のメガリンに結合したアルファklothoがリン輸送体のエンドサイトーシスに関与する可能性を初めて示すものである。

慢性肾脏疾病患者的高血磷水平是定义生命预后的因素。因此，尽管患有慢性肾脏疾病患者的血液磷浓度管理是一个重要的问题，但有关调节机制仍然有许多未知数。该研究主题旨在阐明一种新的机制，用于调节基于梅加林的肾磷代谢，Megalin是一种在肾脏近端管状细胞中表达的内吞受体。迄今为止，已经揭示了调节磷代谢所涉及的因素的代谢改变了梅加林缺乏的小鼠。特别是，我们进行了研究，重点是与衰老有关的因子Alpha Klotho的代谢，并发现参与许多蛋白质摄取的Megalins也可能参与Alpha Klotho的摄取。 Alpha Klotho在肾脏的远端小管中高度表达，而这可能是阐明位置不一致的发现，而肾脏中的磷代谢主要发生在近端小管中。在远端小管中表达的alpha klotho被裂解在细胞外区域，并在血液中循环。该研究主题的发现清楚地表明了在过滤肾小球后通过Megalin近端管细胞捕获或内吞血液中的自由alpha klotho的机制。此外，磷转运蛋白NaPI2A在磷再吸收中起重要作用的机制是从近端管状细胞的膜表面内吞作用的，并且在必要时具有一种机制，并且在内细胞增多症中具有巨蛋白在内细胞中起重要作用。这项研究首次表明，在近端小管中与梅加林结合的α克洛索可能参与磷转运蛋白内吞作用。