The mechanism of RSV-induced exacerbation of asthma

RSV诱发哮喘加重的机制

基本信息

批准号：
19K08618
负责人：
Shibata Takehiko
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical University National Institute of Infectious Diseases (2019)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、RSウイルス感染に伴う喘息の増悪のメカニズムを明らかにすることを目的とした。特に最近研究代表者らが見出したRSウイルス感染に伴う喘息増悪モデルにおけるmatrix metalloproteinase-12 (MMP-12) レベルの亢進と好中球数の増加に焦点を合わせ、これらが病態の発症に関与するか、また関与する場合、どのように関与するかその機構の解明を試みた。まず、喘息の増悪モデルを用いて野生型とMMP-12 KOマウスの応答を調べたところ、MMP-12 KOマウスにおいて増悪の改善がみられた。つまりMMP-12が喘息の増悪に関与していることが明らかになった。また、増悪グループにおいて増加する好中球を抗Gr-1抗体で枯渇すると、増悪が改善された。すなわち、好中球が喘息の増悪に関与することがわかった。なお、MMP-12は、気道上皮細胞に作用するとCXCL1産生を誘導し、標的細胞は不明だがIL-17の産生も誘導することが明らかになった。MMP-12はTh2サイトカインによって誘導されるM2様のマクロファージが産生することが知られている。一方、増悪グループでみられる多量のMMP-12産生はTh2サイトカインの刺激だけでは惹起されなかった。そのメカニズムの解明を試みたところ、RSウイルスの感染に伴い産生されるIFN-gammaがマクロファージのIL-4受容体の発現を促進し、よりIL-4やIL-13が作用することで多量のMMP-12を産生することがわかった。最後に、喘息の治療にはデキサメタゾンが有効なので増悪モデルに投与したところ、その改善はみられなかった。一方、デキサメタゾンの代わりにMMP-12阻害剤 (MMP408) を投与したところ、好中球数の減少、気道抵抗値低下がみられ、増悪が抑制された。以上本研究結果より、RSウイルス感染に伴い多量に産生されるMMP-12が好中球浸潤の亢進を介して喘息を増悪させることが示された。この成果は、MMP-12を標的とした新規治療薬の開発につながることが期待される。

这项研究旨在阐明由RS病毒感染引起的哮喘加重机制。特别是，研究人员最近发现，在RS病毒感染后，基质金属蛋白酶12（MMP-12）（MMP-12）（MMP-12）（MMP-12）和中性粒细胞计数增加的水平增加，并试图阐明这些与病理学发展有关的机制。首先，当我们使用哮喘的加重模型研究野生型和MMP-12 KO小鼠的反应时，我们发现MMP-12 KO小鼠的加剧改善。换句话说，已经揭示了MMP-12参与哮喘的加剧。另外，加重组中抗GR-1抗体增加中性粒细胞的耗竭改善了加重。也就是说，发现中性粒细胞与哮喘的加剧有关。据揭示，当MMP-12对气道上皮细胞作用时，它会诱导CXCL1产生，尽管靶细胞尚不清楚，但它也会诱导IL-17的产生。已知MMP-12会产生由Th2细胞因子诱导的M2样巨噬细胞。另一方面，仅通过刺激Th2细胞因子诱导大量的MMP-12产生。当我们试图澄清这种机制时，我们发现在感染RS病毒后产生的IFN-GAMMA促进了巨噬细胞中IL-4受体的表达，并且通过IL-4和IL-13的作用，它会产生大量的MMP-12。最后，地塞米松可以有效治疗哮喘，因此，当对加重模型进行施用时，未观察到改善。另一方面，当MMP-12抑制剂（MMP408）代替地塞米松时，中性粒细胞的数量和气道耐药性降低，从而抑制了加剧。这项研究的结果表明，由于RS病毒感染而大量产生的MMP-12，通过增加中性粒细胞浸润而加剧哮喘。预计该结果将导致针对MMP-12的新治疗剂的发展。