自由エネルギー反応経路探索法によるタンパク質リガンド結合の計算手法開発

利用自由能反应路径搜索法开发蛋白质-配体结合的计算方法

基本信息

批准号：
19J01221
负责人：
満田祐樹
金额：
$ 2.58万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の研究では、前年度から行っていた自由エネルギー地形計算のメタダイナミクス法への応用を行い、各反応経路の反応速度を割り出し、それを元に反応経路ネットワークを定常状態近似で縮約、フォールディング構造を安定点の集合として捉えることで、構造揺らぎを含めたエントロピー評価を行う手法の研究結果について、国際雑誌であるJournal of Chemical Theory and Computationに投稿した。この論文は、ジャーナルカバーに選択された。この論文執筆の際の英文校正、およびジャーナルカバーの投稿費として、科研費が使用された。また、反応経路ネットワーク解析の方法の適用範囲をより広げるため、メタダイナミクス法の発展系であるVariational Enhanced Samplingを利用した自由エネルギー計算にも対応できるようにプログラムを拡張し、計算が可能となった。それを利用して、ジペプチドの膜透過計算を行った。この計算は、薬剤分子に対してどれほど薬効を持っているのかを調べる上で重要な指標となる。また、明確な実験結果があるため、それと比較することで計算の妥当性を評価することができる。この計算結果は実験結果と高い一致を示し、また膜透過時の複雑な構造変化を追うことができることを示した。その結果を第３４回分子シミュレーション討論会で発表した。これらの計算のための計算機使用料および計算機購入費、データを保存するHDDの購入費として、本科研費が使用された。本計算結果は、メインテーマであるタンパク質リガンドドッキング計算に対しても有効な手段であるため、今後の研究の展開を行っていく。

在今年的研究中，我们将去年以来进行的自由能形貌计算应用到元动力学方法中，确定了每个反应路径的反应速率，并在此基础上使用稳态对反应路径网络进行了缩减和折叠。我们向《国际化学理论与计算杂志》提交了关于通过将结构视为一组稳定点来评估熵（包括结构涨落）的方法的研究结果。这篇论文被选为期刊封面。科学研究补助金用于本文写作期间的英文校对以及期刊封面的提交费用。此外，为了进一步扩大反应路径网络分析方法的应用范围，该程序已扩展到支持使用变分增强采样（一种先进的元动力学方法系统）进行自由能计算。利用它，我们计算了二肽的膜渗透性。该计算是研究药物分子有效性的重要指标。此外，由于有明确的实验结果，可以通过与实验结果的比较来评估计算的有效性。计算结果与实验结果高度吻合，也表明可以跟踪膜渗透过程中复杂的结构变化。结果发表在第 34 届分子模拟研讨会上。科学研究补助金用于支付这些计算的计算机使用费和购买成本，以及购买硬盘来存储数据。这个计算的结果是蛋白质-配体对接计算的有效手段，这是主旋律，我们未来将继续发展这项研究。