マウス妊娠初期の胚着床・脱落膜化における小胞体タンパク質の機能解明

阐明内质网蛋白在小鼠妊娠早期胚胎着床和蜕膜化过程中的功能

• 批准号: 19J23598
• 负责人: 並木 貴文
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Azabu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J23598/
• 关键词: 着床; 小胞体; 脱落膜; 妊娠

本年度では、新規脱落膜化因子小胞体タンパク質(Erp29)の役割について、子宮特異的Erp29遺伝子欠損マウス(Erp29 cKO)を用いて検討を行った.昨年度までにErp29 cKOの妊孕性確認から、平均産子数が対照区(ERp29 flox/flox)の7.5 ± 2.6匹と比較して、1.5 ± 2.2匹と著しく減少することが明らかとなった(P < 0.05). また、妊娠8日目の子宮組織の一部にて胚死滅を確認したが、Erp29 cKOの胚着床部位では、対照区と同様の形態を示し、脱落膜化関連因子(Pgr、Esr1およびBmp2)のmRNA発現量に差は認められなかった. そこで、Erp29 cKOの産子数減少の原因が胎盤形成時期にあるのではないかと考え、妊娠10日目の子宮組織を採取し、形態観察および免疫組織化学を用いた解析を行った. その結果、胎盤の母体部および胎子部は、対照区と比較して胎盤の面積が減少した(P < 0.05). さらに、Erp29 cKO胎盤において、細胞増殖マーカー(MKI67)陽性細胞は減少した. 一方で、血管新生マーカー(WNT4)陽性細胞は、著しく増加した. 先行研究から過剰なWNT4は、血管障害を引き起こすと報告されている. そのため、妊娠10日目のErp29 cKO区の胚着床部位においても、過剰なWNT4の発現により胎盤内の血管が破壊され、胎子の発育遅延もしくは胚吸収が起きた可能性が考えられた. これらのことから，P4シグナルの下流に存在するErp29が胎盤形成時の子宮の生理学的な変化に重要な役割を持つことが初めて明らかにされた．これらの知見は，胚移植を介した家畜や実験動物の効率的生産やヒト生殖補助技術の改善に貢献しうると考えられる．

今年，我们使用子宫特异性 Erp29 基因缺陷小鼠 (Erp29 cKO) 研究了一种新型蜕膜因子内质网蛋白 (Erp29) 的作用。对照区 (ERp29 flox/flox) 的后代数量为 1.5 ± 2.6。 。结果显示，胚胎数量显着减少至2.2个（P < 0.05）。此外，在怀孕第8天，在子宫组织的一部分中确认了胚胎死亡，但在Erp29 cKO的胚胎着床部位，数量与对照组相比，胚胎数量明显减少，形态与Erp29相似，蜕膜化相关因子（Pgr、Esr1和Bmp2）的mRNA表达水平没有观察到差异。怀疑cKO后代数量减少的原因可能是由于胎盘形成时期，我们在妊娠第10天采集了子宫组织，并通过形态学观察和免疫组织化学对母体和胎儿区域进行了分析。与对照组相比，胎盘面积减少（P < 0.05），此外，Erp29 cKO 胎盘中细胞增殖标记物（MKI67）阳性的细胞减少。另一方面，血管生成标记物（WNT4）阳性细胞显着增加，此前的研究报道，过量的WNT4会导致血管损伤，人们认为WNT4的过量表达可能会破坏胎盘中的血管，导致胎儿发育迟缓。胚胎的生长或吸收。这些结果首次揭示了存在于P4信号下游的Erp29在胎盘形成过程中子宫的生理变化中发挥着重要作用。这些发现可能有助于通过胚胎移植有效生产牲畜和实验动物，并有助于改进人类辅助生殖技术。

项目成果

Zinc Signaling Second Edition (Chapter 6 Review: The Role of Zinc Signaling in Reproduction)

锌信号传导第二版（第 6 章回顾：锌信号传导在生殖中的作用）

• 发表时间: 2019
• 作者: T. Fukada;T. Kambe (eds.) (Chapter 6: Atsuko Kageyama;Takafumi Namiki;Junya Ito;and Naomi Kashiwazaki)
• 通讯作者: and Naomi Kashiwazaki)

マウス胚着床前後の子宮内膜におけるLIF受容体およびGp130の局在変化とその役割

小鼠胚胎着床前后子宫内膜LIF受体和Gp130定位的变化及其作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 並木 貴文;寺川 純平;唐釜 春実;中村 さくら;磯ヶ谷 卓;須山 あゆみ;松尾 和裕;大友 茉奈;影山 敦子;大黒 多希子;長谷川 嘉則;小原 収;伊藤 潤哉;柏崎 直巳
• 通讯作者: 柏崎 直巳

子宮上皮Gp130は転写抑制因子Snail1の発現およびエストロゲン応答性の減弱を介してマウス胚着床を誘起する

子宫上皮 Gp130 通过转录抑制因子 Snail1 的表达和雌激素反应减弱诱导小鼠胚胎着床

• 发表时间: 2021
• 作者: 並木 貴文;唐釜 春実;寺川 純平;大黒 多希子;影山 敦子;長谷川 嘉則;小原 収;伊藤 潤哉;柏崎 直巳
• 通讯作者: 柏崎 直巳

子宮上皮特異的Gp130遺伝子欠損マウスは、胚着床不全を伴う不妊を呈する

缺乏子宫上皮特异性 Gp130 基因的小鼠表现出不孕症并伴有胚胎着床失败。

• 发表时间: 2021
• 作者: 並木 貴文;唐釜 春実;寺川 純平;大黒 多希子;影山 敦子;長谷川 嘉則;小原 収;伊藤 潤哉;柏崎 直巳
• 通讯作者: 柏崎 直巳

Uterine epithelial deletion of Gp130 causes implantation failure due to the downregulation of progesterone receptor and Snail family transcriptional repressor 1 in mice.

小鼠中 Gp130 的子宫上皮缺失会因黄体酮受体和 Snail 家族转录阻遏蛋白 1 的下调而导致着床失败。

• 发表时间: 2019
• 作者: Takafumi Namiki*;Jumpei Terakawa;Takiko Daikoku;Junya Ito and Naomi Kashiwazaki
• 通讯作者: Junya Ito and Naomi Kashiwazaki